多发性硬化睡眠障碍研究进展

张 颖 林卫红 吕玉丹 孟红梅 崔 俐 鲍 爽 王 赞 邓 方

(吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林 长春 130021)

多发性硬化(MS)患者睡眠障碍是常见的，但在临床上尚未被认识，大约50%的MS患者主诉睡眠有关的问题，生理和心理因素如疼痛、抑郁、睡眠呼吸障碍、疾病的严重程度都干扰睡眠〔1～3〕，MS患者常见的睡眠障碍包括失眠、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征(RLS)、发作性睡病和快速眼球运动期(REM)的睡眠行为障碍(RBD)，睡眠片段导致白天嗜睡、疲劳感增加、抑郁症恶化及疼痛阈降低。

1 失眠

10%成人患慢性失眠，根据美国国家精神卫生研究所流行病学研究，失眠患者可能主诉入睡困难、睡眠维持困难、早醒。阶段性失眠与急性心理应激或环境变化有关，与普通人群慢性失眠相关的因素包括抑郁症、不良的睡眠习惯，习惯性失眠，睡眠呼吸障碍、药物或外在因素如噪音。超过50%的MS患者主诉与睡眠有关的问题，40%有失眠入睡或睡眠维持困难，MS人群失眠的普遍原因包括疼痛、肌肉痉挛，周期性肢体运动、夜尿，药物影响和精神疾病如抑郁症。慢性失眠者大部分有发展成抑郁的倾向。已证明睡眠障碍与MS疾病年度发作率和疾病严重程度相关，长期失眠的治疗最好直接针对病因治疗。

2 睡眠呼吸障碍

睡眠呼吸障碍的特点是夜间呼吸暂停低通气造成了呼吸道内的气流停止或减少，低通气的原因可能是由咽肌组织瘫痪(阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气)或延髓呼吸信号调节障碍(中枢性呼吸暂停/低通气)。这些呼吸暂停和低通气事件可能导致夜间低氧血症、频繁觉醒和日间嗜睡。普通人群伴日间嗜睡的睡眠呼吸障碍的成年男性患病率是4%，成年女性患病率为2%。致病因素包括肥胖、颅面异常、扁桃体肥大、充血性心脏病和退行性中枢神经系统疾病，延髓网状结构控制睡眠自主呼吸，该区域的脱髓鞘病变可能影响MS患者夜间呼吸努力，导致睡眠呼吸紊乱，甚至夜间猝死〔4〕。

3 发作性睡病

发作性睡病的特点是日间过度嗜睡、睡眠发作、猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉，MS患者的发作性睡病症状早已被认识，研究者对发作性睡病和MS之间的遗传联系已研究了许多年.，涉及美国白人、日本人、非洲裔巴西人、非裔美国人，发作性睡病可能出现在MS之前或之后，伴猝倒的发作性睡病与某些人类白细胞抗原(HLA)-DR2基因-DQB1基因*0602，-DQA1*0102的，和-DQw1相关，HLA-DR2基因，-DQB1基因，-DQA1基因，-A3型，-DQw1和-B7基因阳〔5〕性MS人群发作性睡病患病率明显升高(50% ～70%)，发作性睡病和MS均与标志大多数自身免疫性疾病的人类白细胞抗原密切相关，表明类似自身免疫因素可能在这两种疾病发展中的起重要作用，并可能是导致疲劳和困倦的部分原因。

下丘脑分泌素-1和-2是下丘脑外侧神经元分泌的神经肽，参与唤醒和睡眠调节。发作性睡病患者的这些神经元减少，脑脊液(CSF)下丘脑分泌-1减少，甚至检测不到，这些证据表明，尽管无直接的因果关系，自身免疫损伤了下丘脑外侧的下丘脑分泌素细胞，缺氧缺血损伤、脑外伤、下丘脑MS斑块也被证明在低脑脊液下丘脑分泌素-1情况下导致嗜睡和发作性睡病，初步数据显示MS患者如果存在下丘脑斑块，下丘脑分泌素-1水平异常低，因此该区域的中枢神经系统炎症和脱髓鞘可通过改变脑脊液丘脑分泌素-1的水平引起嗜睡。

莫达非尼(Provigil)是一种新型促醒剂，与其他中枢神经系统的兴奋剂药理作用不同，可显著改善MS患者与发作性睡病相关的日间过度嗜睡和乏力症状，临床前研究表明，莫达非尼可以选择性激活产生促进唤醒下丘脑分泌-1神经元，发作性睡病和MS患者分别有嗜睡和疲劳症状表明两者可能有共同或重叠的免疫病理生理学机制。

4 快速眼动为障碍

RBD是一种以复杂运动为特点的异态睡眠〔6〕，如：发生在REM睡眠的踢、打和梦境相关的行为，REM睡眠的复杂行为有可能伤害病人或床伴。普遍认为RBD常发生在老年男性，但也可以发生在任何年龄的任何人。大多数情况下RBD是特发性的，但RBD也发生在路易体病、多系统萎缩、橄榄桥小脑变性、黑质纹状体变性、多发梗死性痴呆、发作性睡病、帕金森氏病、延髓肿瘤和MS.一名25岁的MS女子先出现RBD症状，随后诊断为MS，并进行促肾上腺皮质激素治疗。存在RBD的年轻女性应考虑MS的可能性。

5 夜间运动障碍

MS患者周期性肢体运动障碍(PLMD)和RLS的发生率比一般人群高〔7〕，RLS被描述为清醒时发生的腿部不舒服、疼痛、爬行的感觉，主要集中在晚上，往往导致患者不可抗拒的移动腿部，干扰入睡。PLMD发生在睡眠中，表现脚趾、脚、膝盖弯曲，导致频繁觉醒、中断睡眠、睡眠醒后仍不清爽、日间疲劳和嗜睡。30～50岁的人群中，RLS发病率5% ～15%，PLMD的发病率为5%。据报道，MS患者PLMD的发病率高达36%，RLS发病率比一般人群高，但确切的发病率尚不清楚。RLS和PLMD是睡眠密切相关的运动障碍，可造成或加剧入睡困难和睡眠维持困难性失眠，多数 RLS的患者睡眠时也有PLMD.1945年Ekbom首次描述，家族因素在RLS中发挥重要作用，RLS与染色体12q19和14q20有关，此外PLMD与磁共振显像天幕下区域的病变有关，RLS和PLMD治疗类似，药物选择包括多巴胺类药物(左多巴/卡比多巴，普拉克索，培高利特)，抗惊厥药(加巴喷丁)，阿片类药物，苯二氮艹卓等。

6 疼痛

疼痛是一种未被完全认识的MS患者中普遍存在的问题〔8〕，超过50%的患者主述疼痛，疼痛可为烧灼性或痉挛性。疼痛可能影响睡眠，导致日间嗜睡、疲劳感加重及痛阈值降低，处理焦虑和抑郁的能力受限。治疗方案包括药物，如加巴喷丁，可以改善夜间疼痛，促进恢复睡眠.其他药物选择包括卡马西平治疗和肌肉痉挛的药物治疗(巴氯芬，替扎尼定，肉毒杆菌毒素，地西泮，丹曲林和环苯扎林等)。

7 夜尿

夜尿或尿失禁影响70%～80%MS患者。膀胱痉挛或不自主收缩引起的夜尿、尿失禁可能导致重复觉醒和睡眠中断。Leo等人调查了63例MS患者个和47例相匹配的对照组，分析表明MS患者膀胱痉挛增加夜间觉醒次数，延长睡眠潜伏期，造成清晨醒来日间疲劳，此外，除了频繁觉醒和片段睡眠，MS患者尤其需要早期规范护理，了解和治疗未被完全认识的夜尿及其中断的睡眠可极大改善的MS患者的生活质量。夜间膀胱痉挛的治疗包括液体限制、间断性导管置入术，应用抗胆碱药物如;丙胺或奥昔布宁，和激素去氨加压素(DDAVP)。

8 抑郁

抑郁症在MS患者中常见。MS患者一生忧郁症的患病率高达50.3%，重度忧郁症和精神病合并症的患病率是普通人群的3倍，MS患者的抑郁症的病因是复杂和多因素的，可能因疾病进展及缺乏家庭支持加重，抑郁症可能导致失眠、日间过度嗜睡和疲劳〔9，10〕，对其早期识别和治疗可防止精神疾病后遗症，改善睡眠和生活质量，MS病人抑郁症的治疗包括心理治疗和药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、非三环类抗抑郁药。

9 药物治疗

免疫调节疗法用于治疗MS与过度嗜睡、疲劳增加、抑郁和失眠相关的复发型MS病人，5%患者用干扰素β-1a(Rebif)3次/w治疗，与对照组相比明显嗜睡，另一系列3% ～17%的患者应用干扰素β-1b(Betaseron)治疗1个月出现失眠和疲劳的副作用。数据表明，应用甲泼尼龙(Medrol溶液)治疗MS患者，常可见到在抑郁症的睡眠脑电图变化(REM睡眠潜伏期缩短，REM睡眠密度降低，慢波睡眠减少).干扰素β-1b用于治疗伴抑郁症的MS患者最近遭到质疑，迄今为止，片段睡眠、抑郁症、疲劳增加在醋酸格拉替雷或米托蒽醌中未被发现。

10 结论

MS影响病人生命的每一部分，但很少医师关注其对睡眠的影响，50%以上的MS患者主诉慢性睡眠障碍导致的日间嗜睡、疲劳加重、抑郁症、痛阈降低。认识MS患者的睡眠障碍，进行适当的治疗可显著改善MS的整体症状和生活质量。

11 参考文献

1 Tachibana N，Howard RS，Hirsch NP，et al.Sleep problems in multiple sclerosis〔J〕.Eur Neurol，1994;34(6)：320-3.

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3 Leo GJ，Rao M，Bernardin L.Sleep disturbances in multiple sclerosis〔J〕.Neurology，1991;41(1)：320.

4 Young T，Palta M，Dempsey J，et al.The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults〔J〕.N Engl J Med，1993;328(17)：1230-5.

5 Caballero A，Alves-Leon S，Papais-Alvarenga，et al.DQB1*0602 confers genetic susceptibility to multiple sclerosis in Afro-Brazilians〔J〕.Tissue Antigens，1999;54(5)：524-6.

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8 Onen SH，Alloui A，Gross A，et al.The effects of total sleep deprivation，selective sleep interruption and sleep recovery on pain tolerance thresholds in healthy subjects〔J〕.J Sleep Res，2001;10(1)：35-42.

9 Parker-White C，White MB.Sleep problems and fatigue in chronically ill women〔J〕.Behav Sleep Med，2011;9(3)：144-61.

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