导致药物性肝炎发生的药物及发病机制

黄 飞 马丽佳*

（江阴市中医肝胆病外治专科医院，江苏 江阴 214400）

药物性肝炎是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，发生在无肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者，在使用某种药物后发生不同程度的肝脏损害。迄今，造成肝脏不同程度损害的药物多达1000多种，几乎包括各类药物，随着新药物种类的不断增加，药物性肝炎的发生率日趋上升，已成为临床常见病。

1 药物性肝炎的诊断

我国常用的诊断标准包括[1]：①用药后1～4周内出现肝损害（睾酮类、肾上腺皮质激素等除外）；②初发症状可有发热、皮疹、疹痒等过敏征象；③末梢血嗜酸性粒细胞超过6%；④有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现；⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；⑥病毒性肝炎血清标志物均为阴性；⑦有药物性肝损害史，再次应用相同的药物可诱发（有危害，不可用）。目前，凡具备上述第①条再加上②一⑦条中任何两条即可考虑药物性肝损害。

2 我国常见引起药肝的药物及相关发病机制

2.1 中草药

常见的对肝脏有直接毒性的单味中草药有何首乌，决明子，苦谏皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黄，鱼胆，乌头，雷公藤，苍耳子，番泻叶等。中草药引起的肝脏损害的发病机制尚未完全阐明，某些药物或其代谢产物可以直接损害肝脏，同时肝脏损害与机体对中草药或其代谢产物的特异反应性和过敏反应有关，即通过免疫介导机制损害肝脏[2]。中草药的材质、储存、运输及炮制过程都可能影响药物的药效发挥及药物性肝炎的发生，同时中草药炮制过程中所用辅料、有机溶剂也可能与药物性肝炎有关。

2.2 心血管系统药

有文献报道的心血管系统用药引起的药物性肝损害药物有噻氯匹定[3]，其引起肝损害的机制尚不明确；胺碘酮[4]引起急性肝损害多发生在静脉注射的患者。目前认为胺碘酮用药过程中出现肝损害的原因有：①助溶剂聚山梨醇酯80致肝损害学说；②心功能损害导致肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加学说；③静脉滴注致血浆和肝内高浓度胺碘酮引起肝损害学说[5]。降压类药物如肼屈嗪可导致急性肝炎呈桥接坏死、肉芽肿性肝炎和胆汁淤积[6]。

2.3 抗甲状腺药

抗甲状腺药物致肝损害主要认为与机体的异质性反应有关[7]，免疫介导的肝细胞损害或变态反应可能在其中起重要作用。另外亦有药物中毒之说[8]，丙基硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起不同程度的肝细胞坏死。他巴唑致肝损害以肝内淤胆（肝细胞或胆小管淤胆）为主[9]。其治疗的关键是护肝和抗甲状腺药物的减量或停用。

2.4 抗结核病药

常见的有异烟肼，利福平，比嗪酰胺，对氨基水杨酸钠。异烟肼在肝内经过乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死。利福平为药酶诱导剂增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。抗结核药物致药物性肝损害机制主要为内源性肝毒性和特异质反应，主要表现为肝细胞变性、坏死和肝内淤积胆症，它们通过药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变性或阻断肝细胞的某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而间接引起肝细胞的损伤和胆汁排泄障碍。

2.5 解热镇痛药

常见的解热镇痛药物有扑热息痛、阿司匹林、保泰松等。扑热息痛（对乙酰胺基酚）的用量较高时，药物经肝微粒药准体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺.乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死[10]；阿司匹林可引起程度较轻的肝损伤，但此药有直接肝毒性；保泰松导致的肝损伤与免疫介导的过敏反应有关。

2.6 抗菌药物

已有资料显示[11]，大环内酯类、四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性，近年来头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道。有细胞性损害和淤胆性损害药物，如氨苄西林，交沙霉素，头孢他啶，红霉素，复方新诺明，酮康唑等。从药物因素分析，抗菌药物引起的肝损可能与近年来抗菌药物广泛、频繁使用有关。抗菌药物的不合理使用不仅会导致细菌耐药性增加、患者经济负担加重，同时也使药源性疾病增多。

2.7 抗肿瘤药物

抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒副作用较为常见，几乎各类抗肿瘤药物均可引起肝脏损害，抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：①直接损伤肝细胞；②使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；③由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性[12]。

2.8 糖尿病用药

以第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害多见，其他类型口服降糖药如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害。第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害的临床表现为黄疽、肝酶升高同时伴嗜酸性细胞增加、发热，严重者也可导致死亡。发病机制主要为两方面，一是此类药物对肝脏细胞的直接作用，二是此类药物引起超敏感性反应所致。

3 讨 论

3.1 肝脏的代谢功能

肝脏是药物代谢的主要器官，因此极易受到药物本身或其代谢产物的损害。药物性肝炎是指药物治疗过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生变态反应所致的医源性肝脏疾病。肝脏对药物损伤的易感性包含两方面的含义：肝脏对药物损伤的易感性；机体对肝损伤的易感性。一般来说，药物性肝炎可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致，后者与机体对药物的代谢异常和过敏反应有关。药物性肝炎发生的机制尚不明确，可能与以下几点相关：①药物或代谢产物的单细胞毒性造成肝细胞坏死，脂肪变性；②药物本体的代谢产物干扰或阻断肝细胞的某项重要代谢途径或胆汁排泄功能间接引起肝细胞损伤；③原有肝脏疾病时药物代谢异常，影响一个药物代谢与清除；④药物间的相互作用，可竞争肝微粒体酶的作用位点，影响药物的代谢进程[13]。

3.2 药物性肝炎根据发病机制

分为直接肝损害和特异性肝损害。直接肝损害主要表现为给药后很快发病，呈药物剂量依赖性，当再次激发时，出现临床表现的时间及症状与之前大致相同，是可以预测的。病理特点为肝小叶特定部位的肝细胞坏死。特异性肝损害通常是不能预测的，潜伏期数天至数周，药物剂量与疾病严重程度之间无肯定的因果联系，再次给药时，不仅疾病严重程度加重，潜伏期也缩短。病理表现为弥漫性的肝损害[14]。

3.3 药物性肝炎的发生因素

①药物本身毒性、药物的剂量；②患者的年龄、性别等，女性较男性多见；③药物性肝炎更易见于有过敏性史、免疫异常疾病患者；④同时应用多种不同药物；⑤有基础肝脏疾病者。医务工作者以及患者自身都要提高用药安全的意识，尤其不可避免的应用肝毒性较大的药物时，需要权衡利弊并定期检查肝功能，以免造成不可逆的损伤，如有条件，可建立此类药物血药浓度监测的方法，定量、实时监测肝毒性药物浓度，以免对患者造成肝损伤。总之，药物性肝炎的病因具有多样性，但大部分是一些临床常用的药物，如抗结核药、解热镇痛药、抗炎药、抗生素、抗肿瘤药及免疫抑制剂、中草药、降糖药、抗甲状腺药等等[15]。随着现代医疗行业的发展，药店非处方用药提供给百姓用药便利的同时也增大了用药随意性，因此最好在医师及药师指导下使用这些药物，对其用药的剂量、时间、适应证及毒副作用有较全面的掌握。有些健康人群滥用药物致肝损害等严重毒副作用，出现明显临床症状时才到医院就诊，值得医护工作者重视。

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