Oncrasin-1类似物NSC-743380通过激活JNK 与抑制STAT3发挥抗肿瘤活性

Oncrasin-1类似物NSC-743380通过激活JNK与抑制STAT3发挥抗肿瘤活性

Oncrasin-1是通过合成致死性筛选法在同基因的K-ras突变肿瘤细胞中被发现的一个具有抗肿瘤活性的小分子。为优化其抗肿瘤活性，Guo等此前研发了几个oncrasin-1类似物并测定了他们的抗肿瘤活性，此次又测定了其中最具效力的类似物NSC-743380(1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲醇，oncrasin-72)体外和体内的抗肿瘤活性。他们发现，NSC-743380对肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌和乳腺癌等多种癌细胞株有明显的生长抑制作用，对其中8个敏感细胞株的半数生长抑制浓度(GI50)≤10 nmol/L。活体研究表明，NSC-743380的安全性和抗肿瘤活性均优于NSC-741909(oncrasin-60)，用NSC-743380可使A498肾癌细胞荷瘤裸鼠的移植瘤体完全消退，所用剂量可高达67～150 mg/kg。NSC-743380能有效抑制癌细胞中RNA聚合酶II C端的磷酸化，诱导JNK活化，抑制JAK2/STAT3磷酸化，下调cyclin D1的表达。阻断JNK活化或激活STAT3表达则阻碍NSC-743380发挥其抗肿瘤活性。由此可见，NSC-743380通过调节多种与癌症相关的信号通路发挥抗肿瘤活性，是一个潜在的抗实体瘤药物。

PLoS ONE, 2011, 6(12):e28487(李 盼)