功能性胃肠病脑肠肽的研究进展*

刘未艾 刘密 何亚敏 吕 瑶 关 闯 常小荣

（湖南中医药大学，湖南长沙410007）

功能性胃肠病（FGIDs）是指具有腹胀、腹痛、腹泻及便秘等消化系统症状，但缺乏器质性疾病（如胃炎、肠炎等）或其他证据的一组疾病。临床上以功能性消化不良（FD）、肠易激综合征（IBS）和功能性便秘（FC）最为常见。目前认为它是一种生物-心理-社会病症，其病因和发病机制还不是十分清楚，多考虑与胃肠运动障碍、内脏敏感性增高、黏膜免疫和炎症反应、脑肠轴异常及精神-心理社会因素等有关。目前一致认为［1］，脑肠轴异常-肝郁脾虚是FGIDs的根源，内外环境的应激反应，影响胃肠激素的分泌与释放，使脑-肠神经的调节发生了变化。近年来随着对FGIDs的深入研究，越来越多的学者坚信脑肠轴在FGIDs的发病中起着重要的作用。本文就脑肠肽的相关研究进行综述。

1 脑肠轴的概念

脑肠轴是将认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统相联系的双向交通通路，其一方面通过刺激和将内在信息通过肠神经链与高级神经中枢相连结影响胃肠感觉、动力和分泌等；另一方面通过亲内脏作用又反作用于中枢的痛感、情绪和行为，即胃肠症状对心理状态有反作用［2］。一般认为，神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次相互协调作用来实现［3］。第1层次是肠神经系统（ENS）的局部调控；第2层次是位于椎前神经节，接受和调控来自ENS和中枢神经系统（CNS）两方面的信息；第3层次是中枢神经系统，由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，经过整合，再由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络称为脑肠轴。机体通过脑肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功能的调节称为脑肠互动［4］。

2 脑肠肽的相关研究

中枢神经系统与胃肠收缩之间解剖链接的调节是通过包括降钙素基因相关肽、血管活性肠肽、5-羟色胺、胆囊收缩素、促生长素等多种脑肠肽来完成的，它们虽然没有特定的部位，但可以通过对胃肠生理、内分泌和免疫功能的影响而起作用。

2.1 胃动素（MTL） MTL生理功能是促进消化道运动，加速胃排空，对胃肠运动尤其对消化间期移行复合运动有重要调节作用。王垂杰等［5］发现FD发病与胃肠激素分泌失调密切相关，通过调节神经内分泌系统，纠正异常的胃肠道相关脑肠肽表达，增加血浆中MTL的含量，可促进胃肠运动，使上消化道运动恢复正常。胡淑娟等［6］也证实了FD胃排空延长与MTL分泌下降有关，其促进胃肠动力的作用机制可能是通过刺激胃窦部及十二指肠胃动素分泌细胞，促进MTL的分泌，提高大鼠血浆中MTL含量实现的［7］。

2.2 胃泌素（GAS） GAS是目前发现的唯一在中枢神经系统、外周神经（即迷走神经）和肠神经系统3个水平上均表现为对胃运动有兴奋作用的胃肠激素。其主要由胃窦及十二指肠黏膜的G细胞分泌，是一种多肽类激素，主要生物学活性是促进胃酸、胃蛋白酶分泌，促进胃肠道黏膜生长，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空。凌江红等［8］研究提示脑肠神经内分泌网络中外周GAS水平减低可能是实验性FD的主要病理学特征之一，通过提高FD患者血清中GAS可改善胃肠动力［9］。实验研究发现促胃动力作用机制与GAS分泌增加，增强迷走神经对胃肠平滑肌的兴奋作用有关［10］。

2.3 胆囊收缩素 （CCK） 分泌CCK的细胞主要分布于十二指肠、空肠及结肠，亦广泛分布于CNS。CCK家族包括多种分子结构；主要通过靶器官和肠神经系统（ENS）上的CCK受体发挥作用；调节并促进胆囊收缩、胆道口括约肌舒张、刺激胰腺分泌、抑制胃酸分泌、抑制胃排空、促进远端十二指肠及空肠的蠕动、增强结肠动力、调节饱胀感。徐焕海等［11］发现CCK的增加抑制了胃排空从而导致消化不良症状的出现。老年FD患者血浆CCK浓度与胃电节律有显著的相关性，CCK能诱发老年FD患者的胃电节律失常［12］。升高的CCK通过加强肠道的收缩活动，增加结肠黏膜机械感受器的敏感性，可能参与腹痛的产生［13］。

2.4 P物质（SP） SP是第1个被确认的、双重分布的脑肠肽，为11个氨基酸组成的多肽。作为一种重要的脑肠肽，SP主要存在于中枢神经系统、脊髓背根和肠道神经系统；在肠道主要分布于近端小肠和结肠，它既可以激素的形式，亦可作为神经递质参与胃肠道运动的调控。SP主要来源于含SP的节后神经元，这种神经纤维广泛分布于胃肠道及神经系统，并通过特异的神经通路对胃平滑肌产生很强的刺激作用，加强肠道平滑肌收缩、肠蠕动和胃排空，并且能刺激胆囊收缩。有学者研究发现［14-15］FD大鼠存在明显的胃肠感觉过敏，模型大鼠血浆中SP的含量增高［16］，通过降低模型大鼠血浆SP含量，可减弱背角神经元兴奋性，提高内脏痛阈，消除肠道过敏而发生作用［17］。

2.5 5－羟色胺（5-HT） 5-HT是广泛存在于胃肠道黏膜的嗜铬细胞（EC）中存在一种信号分子，具有多种生物学功能，参与胃肠道运动、摄食、睡眠、情绪、认知及生殖等在内的多种生理功能调控。5-HT也是脑肠肽的一种，双重分布于ENS和CNS，既可刺激胆碱能神经兴奋，又可激活非肾上腺能非胆碱能神经（NANC）而产生抑制，这可能与不同的受体亚型有关。闫兴丽等［18］研究结果表明5-HT在参与IBS的发病过程中确有作用。5-HT异常表达可能参与了直肠球囊扩张引起的C-IBS大鼠内脏敏感性异常的调节［19-20］，增加局部组织中5-HT的含量可实现其促胃动力作用［21］，而减低 5-HT 分泌，可改善便秘症状［22］。

2.6 促生长素（Ghrelin） Ghrelin是近年来发现的一种脑肠肽，是胃黏膜及下丘脑的一种脑肠肽激素，是迄今发现的唯一生长激素释放激素受体（GHSR）的内源性配体。其初始结构、氨基酸序列与胃动素相似，有36%的同源性，故又被称为胃动素相关肽。其主要作用是与GHSR结合并刺激生长激素（GH）的分泌。Ghrelin及其受体在人体内分布广泛，除在摄食与能量代谢、心血管功能方面具有调节作用外，还具有调节胃肠动力、保护胃肠黏膜、改善胃肠功能障碍等作用。有学者［23］发现Ghrelin水平代偿性升高可以改善餐中不适综合征（PDS）患者的不良胃肠动力，其水平升高与胃排空功能相关，可能在FD的发生过程中发挥一定的作用。Ariga等［24］推测Ghrelin通过加强胃窦幽门协调运动的机制加快胃固体食物排空。陈苏宁等［25］证实FD患者可能存在着胃肠道内分泌细胞分泌Ghrelin的异常。促胃动力药物，可能通过改变Ghrelin水平来改善胃运动［26］。另有研究表明，Ghrelin能降低血清中内源性配体高迁移率族蛋白1（HMGB1）水平和改善肠黏膜屏障功能障碍［27］；能通过刺激迷走神经激活胆碱能抗炎通路，减少肠道缺血-再灌注损伤［28］。

2.7 血管活性相关肠肽（VIP） VIP主要分布于CNS、胃肠黏膜及ENS。具有强大的抑制胃肠道平滑肌和括约肌的作用，可抑制胃蠕动和胆囊收缩；但可促进肠蠕动和肠分泌，抑制肠液的吸收。有学者证实了IBS模型大鼠体内存在VIP水平升高的病理状态，VIP分泌异常可能致使胃肠道动力和分泌功能紊乱，从而使分泌物过多，运动规律性改变，肠道对外来刺激敏感性增强，因而导致了腹痛腹泻等临床症状［31-32］。研究发现针刺通过调节VIP释放，改善了内脏的敏感性及胃肠运动功能紊乱，从而缓解腹痛、腹部不适、大便性状异常效应［33］。

2.8 生长抑素（SS） SS包括14个氨基酸组成的SS-14、28个氨基酸的SS-28，在消化系统主要分布于肠神经系统、胃体和胃窦黏膜内的D细胞中，其可抑制多种胃肠激素如GAS、胃动素和胆囊收缩素等的分泌和释放，抑制胰腺的外分泌和胆汁分泌，抑制胃肠运动和胆囊收缩。研究表明，升高的SS可抑制胃肠蠕动，抑制肠液的分泌，从而导致便秘［34］。在腹泻型IBS患者中，可能因为SS升高较少，不足以抑制CCK等因素引起的肠道运动增强的症状而表现出腹痛腹泻［35］，降低IBS模型大鼠体内SS分泌、释放异常可引起肥大细胞减少，内脏的高敏感性降低，调控胃肠道运动，改善临床症状［36］。 研究已显示［37-38］，通过降低胃窦SSR1 mRNA的表达和SS受体的表达，继而减少SS的释放，从而降低了对胃泌素及胃动素分泌的抑制，这可能是其促胃动力重要作用途径之一，FD患者的胃排空延缓与SS分泌紊乱有关，血浆SS含量增高可能是FD患者胃排空延缓的原因［39］。

2.9 降钙素基因相关肽（CGRP） CGRP广泛分布于中枢和外周神经系统，特别是感觉神经元胞体和末梢以及胃肠道壁内神经丛，与多种神经递质或神经肽共存。CGRP作为感觉神经传递介质在内脏疼痛的调节中起重要作用；作为神经调节介质，CGRP可通过轴反射调节局部血流、平滑肌收缩、免疫反应、肥大细胞脱颗粒等改变时内脏感觉的传入信号。研究发现，D-IBS大鼠CGRP增高，可能与内脏痛觉过敏有直接的关系，是内脏痛觉过敏发病机制的重要环节［41］，通过降低血浆CGRP而减弱背角神经元兴奋性，从而提高内脏痛阈，降低肠道高敏感性，减缓胃肠道蠕动，可实现治疗作用［17］。

2.10 神经肽（NT） NT广泛分布于人和动物的脑和胃肠道中，可抑制胃酸分泌、减少胃蠕动、降低食管下括约肌压力、增强十二指肠、空肠和结肠的逆蠕动，对胃肠运动主要是抑制作用。康美清［38］观察发现D-IBS患者血浆中NPY含量明显低于正常对照组，从而不能发挥其抑制作用致胃肠运动分泌增加而腹泻。马薇等［39］也发现模型组大鼠体内存NPY水平降低的病理状态，推测NPY水平降低可导致大鼠应激能力增强、胃肠道蠕动加快、肠道运转时间缩短，肠道水液分泌增加，从而产生腹痛、腹泻等肠道激惹症状。

2.11 瘦素（Leptin） 瘦素由Jeffreyriedman等1994年发现，是肥胖基因编码的一种蛋白类激素，主要由成熟的白色脂肪细胞和胃黏膜组织分泌，可以固定大脑对食欲的反应，具有调节能量代谢平衡、抑制摄食、使胃排空延迟和调节胃肠激素的分泌［40-41］，与其他胃肠激素协同作用进而达到调节胃肠功能作用。有学者研究发现，FD患者由于血清Leptin水平的异常从而改变了其对摄食及胃运动的调节，产生早饱、餐后饱胀不适等症状；FD患者血清Leptin水平的改变也可能是由于患者长期摄食减少，而导致的机体一种适应性反应［42-43］。

3 结 语

CNS、ENS及相关脑肠肽所组成的脑肠轴机制在FGIDs的演变过程中起着非常重要的作用，尤其是各种脑肠肽。不同的脑肠肽的作用机制不尽相同，但多种脑肠肽在分子水平上发生的改变所引起的宏观结果作用在一起，就在FGIDs的发生上起了很大作用。脑肠肽的分泌失调在FGIDs发病中有一定的作用，但二者之间的关系尚未完全阐明，在FGIDs发病中的具体机制尚有争议和不明之处，如对于FGIDs患者同一种脑肠肽的测定，不同学者得出的结论不尽相同。我们发现大多数脑肠肽对FGIDs的作用并非孤立的，各种脑肠肽之间存在复杂的相互联系，如对消化系统运动有促进及抑制两方面的作用，深入研究脑-肠关系，有利于更好的理解一些胃肠疾病的发病机制，揭示出药物作用的新靶点，为研究一些新的治疗胃肠疾病的方法以及探索老药新用提供了理论依据，在基础和临床研究中都有很强的指导意义。

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