基于倾向性评分的中医复杂干预临床疗效评价*

叶晓勤，杨 伟，谢雁鸣△，王永炎

(1．中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700;2．中国人民大学统计学院，北京 100872)

基于倾向性评分的中医复杂干预临床疗效评价*

叶晓勤1，杨 伟2，谢雁鸣1△，王永炎1

(1．中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700;2．中国人民大学统计学院，北京 100872)

临床研究的成功与否，与是否有效控制偏倚有关。在非随机化的观察性研究中，倾向性评分能减少对比组间的差异，缩小偏倚。与试验设计阶段进行配比控制偏倚相比，倾向性分析法不受试验设计(随机对照试验设计)方法的限制，无须在试验设计阶段进行随机，其结果更接近“真实世界”的实际干预效果而非临床试验的效果。因此，倾向性分析应用于中医个性化治疗的复杂干预疗效评价是适合的，具有重要的研究前景和使用价值。

倾向性分析;混杂因素;中医复杂干预;疗效评价

倾向评分法(propensity score method)是由Rosenbaum 和 Rubin 于 20 世纪 80 年代提出［1，2］，是一个可在缺乏随机化处理分配的情况下增加治疗组可比性的创新性统计方法。2000年之后，这一方法日益受到人们的关注。国际上越来越多的研究者将倾向评分法应用到流行病学、健康服务研究、经济学以及社会科学等诸多领域［3～7］。

1 中医复杂干预疗效评价研究中混杂偏倚的控制

临床研究的成功与否，与其是否有效控制偏倚有关。只有从设计、实施到统计处理等各个环节严格把关，减少和消除偏倚的影响，才能得出真实的结果，临床研究才具有价值。随机对照试验通过随机分组而避免混杂因素的影响。然而，随机对照试验不可能代替其他的研究策略，各种观察性研究均不可避免地存在着混杂因素。

当在两种因素混在一起或相互影响时，可能错误地将其中之一当成某一结果的原因［8］，这种引起和产生混杂的因素称为混杂因素(confounder)。此种偏倚的影响是在评价因果关系、治疗效果、预后因素时，由于受到可以引起相同结果而同时存在的其他某些因素(混杂因素)的干扰，导致夸大或缩小了最后结果的错误结论。混杂偏倚仅靠严密设计和准确操作还不能完全避免，它还要求科研人员有严密的科学思维和适当的调整混杂因素的统计学知识［9］。混杂偏倚的控制，根据研究阶段不同可采用不同的方法［1］。在研究设计阶段，可以采取诸如严格限制研究对象、配对、分层抽样、直接随机抽样等方法。在混杂偏倚不可避免地产生后，控制混杂偏倚的方法主要有分层分析法、校正分析法、配对法及Logistic回归等。

2 试将倾向性评分用于中医复杂干预的疗效评价

辨证论治的个体化综合干预治疗是中医药防病治病的特色与优势，特别是一些病因复杂、病情较重、预后较差的疾病，如恶性肿瘤、血液病、免疫性疾病、脑血管意外以及一些严重的感染性疾病，往往累及多个系统。对于这些疾病，单一的防治手段难以获得满意疗效，需要给予复杂或综合性的防治方案，复杂或综合干预体现了这种治疗理念。

复杂干预贯穿于中医诊疗过程的始终，中医复杂或综合干预反映了中医临床实践过程中的实际情况，而复杂干预是由多个要素或干预措施组成的。要准确界定一个复杂干预中“起作用的积极因素”不是一件容易的事情。复杂干预比单纯对某种药物的研究具有更多的变数，这使得辨识、验证和重复某个复杂干预的临床疗效变得极为艰难。如何评价临床实际过程中“起作用的积极因素”或不同组合中医干预措施的疗效，需要寻找合适的评价方法对其进行严格评价。倾向性评分是一个可在缺乏随机化处理分配的情况下增加治疗组可比性的一种统计方法。该方法尽量将所有可能的混杂因素综合为一个变量即倾向评分(Propensity Score，PS)，从而使组间具有可比性，因此该方法应用于中医实际情况下的复杂干预疗效评价是恰当和适合的。

3 倾向性评分的特点和优势

与随机对照研究相比，观察性研究给出了干预效果的实际情形而非临床试验的效果，所以观察性研究对于健康结果产出研究十分重要。研究者们依赖于非干预的观察，描述不同个体接受不同照料的各种类型(水平)治疗方式的效果［10］。如何利用非随机化的研究资料探索不同干预措施或水平治疗方式的效果，一直是临床研究中需要探讨的问题。控制混杂偏倚的方法包括在研究设计阶段进行配比，或在数据分析阶段按照混杂因素分层，或采用多因素数学模型进行调整等。但这些方法的局限性是同时调整的变量数不能太多。倾向评分法能够将多个混杂变量综合为一个变量即倾向评分(Propensity Score，PS)，通过平衡两对比组的倾向评分而有效地均衡混杂变量(也称协变量)的分布，从而达到控制混杂偏倚的目的。

倾向性评分的分析方法是对控制混杂偏倚的一种有效的方法，当结局极其罕见以致于难以或不能实施RCTs时，也可为临床试验建立假设或提供足够证据。

4 倾向性评分用于中医综合方案对于缺血性中风早期康复的疗效评价

医生在临床实践过程中，会根据疾病的不同发展阶段随着复杂病情和证候的动态变化而采用不同的治疗方法，复杂的疾病使用单一的治疗方法难以奏效，往往采用综合方案的复杂干预方法。

缺血性中风是一种复杂的疾病，临床上往往采用综合方案进行干预。中国中医科学院中医临床基础医学研究所在“十一五”期间承担了国家高新技术研究发展(863)计划生物医药专题下“缺血性中风早期康复和避免复发中医方案研究”课题，该方案由中药辨证汤剂、中药注射剂、针刺、推拿综合干预措施组成。经专家反复论证的干预方案总框架确定下，医生会根据患者病情的轻重、个体的差异等不同的情况，选用不同的干预介入时间和持续时间、治疗频次和强度。

中医通过整体与个体化相结合的复杂干预手段，对患者进行符合临床实际的干预被认为是产生疗效的依据所在。然而这样的诊疗模式既是中医取得较好临床疗效的优势和特色，同时也给临床疗效的评价造成了困难。针对中医复杂干预诊疗模式，如何进行疗效评价是广大中医药临床科研工作者必须面对的问题。

中医复杂干预模式更接近于临床“真实世界”的干预模式。近年来，真实世界研究(real-world study，RWS)越来越受到广大医学科研工作者的重视，认为其研究结果更接近临床实际。但这也给我们带来一个问题，在回答中医综合方案整体疗效的同时，我们能否回答中医综合方案中不同干预措施哪种组合效果更好?是否每种干预措施都是有效的?哪种干预措施对整体疗效贡献度更大?要回答这些问题，仅仅比较中西医2组的总体疗效是不够的，如果根据临床实际情况如医嘱或针刺、推拿记录单的记录将中医组所用具体方法根据实际使用情况进行评价，就会出现依据不用的介入时间、不同的中医康复使用频次、不同的使用持续时间，乃至根据病情在方案总框架下所使用的中医康复措施的取舍等所形成的若干亚组，并造成样本量的分散，在评价上很难达到预期的目的。

5 倾向性评分的基本原理

倾向评分法适合于所有非随机化研究的资料，或者说存在混杂偏倚研究资料的处理。利用倾向评分降低混杂偏倚的方法主要有倾向评分配比、倾向评分分层、倾向评分回归调整和倾向评分加权。各种方法对于倾向评分的计算是相同的，只是在如何使用倾向评分进行偏倚调整方面有所不同［11］。本研究所采用的统计分析方法是Generalized Boosted Models(GBM)加权倾向评分法，它是一种用于估计倾向评分的多元非参数回归技术，其优势在于可以估计关注变量和大量的协变量之间的非线性关系［12］。

本研究是以国家863计划“缺血性中风早期康复和避免复发中医方案研究”为依托。前期研究表明，中医综合康复方案相对于现代康复在整体上是有效的，能显著降低患者病死率、复发率、致残率，提高患者生存质量，改善患者早期(21d)神经功能缺损(NIHSS)评分及肢体运动功能(FMI)评分。但是中医综合康复方案中“起作用的积极因素”到底是什么?是否整体方案拆分后继续有效?这是大家都很关心的问题，也为下一步继续研究及中医综合康复方案的优化提供依据。

本研究中医综合康复措施主要由针刺(A)、推拿(B)、中药注射剂(C)及中药汤剂(D)组成。研究采取实用性随机对照试验设计，在方案执行过程中，研究者可以根据患者的实际情况如患者病情的轻重给予不同的干预措施或频次。为了研究中医综合康复方案拆分后不同干预措施组合是否对缺血性中风早期康复继续有效，本研究根据专家经验将各干预措施≥7次作为符合方案，按此方案共得到拆分后干预措施组合针刺(A)+推拿(B)+中药注射剂(C)290例。以神经功能缺损(NIHSS)评分和肢体运动功能(FMI)评分是否改善为疗效评价指标，根据专业知识确定需要平衡的混杂因素有性别、年龄、病程、主要合并病、主要并发病、基线 NIHSS评分、基线mRS评分、基线 FMI评分(FMI1)、基线 BI评分、中医证候和基线中医症状评分。

针对中医复杂干预的诊疗过程，倾向性分析可用于临床不同治疗方案的综合评价分析，用于干预措施(治疗方案)的优化。倾向性分析能够评价并比较“真实世界”条件下中医复杂干预不同治疗方案的相对效率，挑选最佳治疗方案，使分析结果更加真实、可靠，有利于临床医生和卫生决策者客观地选择医疗方案，达到合理化、规范化治疗的目的。

但是，倾向性分析自身亦存在较多的问题，有严格的假设条件，即前提是尽可能地纳入所有的混杂因素，然而由于未在方案设计阶段实施随机化，因此无法消除未知混杂因素的影响。倾向性分析作为中医复杂干预临床疗效评价的一种新尝试，还需要在今后大量的临床试验工作去验证、探索并加以完善。

［1］Rosenbaum，PR．and Rubin，DB．The central role of the p ropensity score in observational studies for causal effects ［J］．Biometrika，1983，70:41-55．

［2］Rosenbaum PR，and Rubin DB．Constructing a control group using multivariate matched sampling methods that incorporate the propensity score［J］．American Statistician，1985，39:33-38．

［3］D'Agostino RB．Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a nonrandomized control group［J］．Statistics in Medicine，1998，17(19):2265-2281．

［4］Austin PC．A critical appraisal of propensity score matching in the medical literature between 1996 and 2003［J］．Statistics in Medicine，2008，27(12):2037-2049．

［5］Rubin DB，Thomas N．Matching using estimated propensity scores:Relating theory to practice［J］．Biometrics，1996，52:249-264．

［6］李智文，刘建蒙，张 乐，等．倾向评分配比在流行病学设计中的应用［J］．中华流行病学杂志，2009，30(5):514-517．

［7］BaserO． Too much ado aboutpropensity score models?Comparing methods of propensity score matching［J］．Value Health，2006，9(6):377-385．

［8］王家良．临床流行病学-临床科研设计、衡量与评价［M］．上海:上海科学技术出版社，2001．

［9］姚才良，徐耀初．偏倚及其控制［J］．中国公共卫生，1990，6(6):279-282．

［10］Alex Z Fu，唐 艳，陈 刚．倾向得分法综述［J］．中国药物经济学，2008，(2):27-34．

［11］李智文，任爱国．倾向评分法概述［J］．中国生育健康杂志，2010，21(1):62-64．

［12］McCaffrey DF， Ridgeway G， MorralAR． PropensityScore Estimation with Boosted Regression for Evaluating Causal Effects in Observational Studies［J］．Psychol Medthods，2004，9(4):403-425．

Propensity score-based clinical efficacy evaluation of TCM complex interventions

YE Xiao-qin1，YANG Wei2，XIE Yan-ming1△，WANG Yong-yan1
(1．Institute of basic research in clinical trial，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing100700，China;2．School of Statistics，Renmin University of China，Beijing100872，China)

The success of clinical research，depends on the ability to control the bias．In the non-randomized observational study，propensity score can reduce the contrast differences between groups and narrow bias．Compared with design stage through matching control bias，propehsity analysis frees from experimental design(randomized controlled trial design)approach limits，with no need for rahdomization in the design stage．The result is closer to“real world”aitual effectiveness rather than the clinical trial results．Therefore，propehsity analysis applying to personalized medicine treatment efficacy evaluation of complex interventions is appropriate，has an important prospects and use value．

propensity score analysis;Confounding factors;TCM complex intervention;clinical efficacy evaluation

R969．4

A

1006-3250(2012)02-0218-03

国家高新技术研究发展计划(863计划)“缺血性中风早期康复和避免复发中医方案研究”(2007AA02Z4B2);中国中医科学院自主选题研究项目“基于倾向性分析的缺血性中风早期康复中医复杂干预疗效评价研究”(Z02108)

叶晓勤(1972-)，男，主治医师，博士后，从事中医临床疗效评价方法学研究。

△通讯作者:谢雁鸣(1959-)，女，研究员，博士研究生导师，从事中医临床评价方法学研究，E-mail:zhinanb2010@yahoo．com．cn。

2011-07-17