索拉非尼治疗晚期肾癌的现状

王英迪 孙 凯 姜宏宇 *

(吉林省肿瘤医院，吉林 长春 130012）

泌尿系统肿瘤中肾癌约占成人恶性肿瘤的3%，仅次于膀胱癌位列第二位。患者就诊时约25%～30%已经存在远处转移，肾癌根治术后的患者中肿瘤复发或远处转移发生率也在30%～40%，肾癌对放疗及化疗等治疗手段均不敏感，中位生存期为8～12个月，5年存活率仅为2%～3%[1]。目前靶向治疗已经成为晚期肾癌的首选治疗。索拉非尼(sorafenib)作为多靶点生物靶向新药于2005年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于晚期肾癌的治疗，受到广泛的临床关注，该药由德国拜耳医药保健股份有限和Onyx制药公司联合研制的新型小分子多靶点生物靶向治疗新药，被认为是在晚期肾癌的治疗上具有里程碑的意义的，该药也被美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐用于治疗晚期肾癌以及肾癌术后复发的治疗，或是肾癌细胞因子、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗失败的二线治疗。索拉非尼还对非小细胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等恶性疾病具有较好的有效性和安全性。索拉非尼于2006年进入我国，从此开创了中国晚期肾癌靶向治疗新时代。

1 索拉非尼治疗晚期肾癌的现状

①标准治疗方案，Ratain等[2]对202例转移性肾透明细胞癌的患者进行索拉非尼Ⅱ期临床疗效实验，患者分为两组，随机双盲给药，400mg日2次口服，统计结果显示服用索拉非尼组中无疾病进展生存期为24周，而未服用索拉非尼的对照组中仅为6周。国外学者Escudier等[3]对903例肾细胞癌进行Ⅲ期临床研究，采用随机、双盲安慰剂对照试验，索拉非尼400mg日2次口服，结果显示显索拉非尼显著延长晚期肾癌患者无进展生存期及和总生存期，依此结论，索拉非尼成为FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌靶向药物。同期在北美国家进行索拉非尼治疗晚期肾癌的扩大临床试验，观察晚期肾癌患者2504名，统计结果显示同上一致的临床获益率。随后，国内外学者将该药广泛应用于临床，取得了良好的效果。我国2006年批准临床上使用该药，国内学者周爱萍等[4]在索拉非尼治疗晚期肾癌的开放、多中心、非对照Ⅱ期临床试验（ⅡT）中，评价其疗效和安全性，观察病例共计62例晚期肾癌的患者，有5例患者因为不良反应不能够耐受而退出，统计可评价患者57例，服用方法采用400mg日2次口服，结果显示临床获益率达为84.21%，客观缓解率达为21%，中位PFS达41周，疗效显著。②索拉非尼增量方案，采用增加剂量提高索拉非尼的疗效方案也在临床观察阶段，增加剂量可以提高药物的效果，但其不良反应也明显增多。国外学者Amato等[5]采用递增方案治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验，600～800mg，日2次口服，结果表明患者对索拉非尼具有良好的耐受性，疾病缓解率高达55%，中位PFS 达8.43个月。国内学者斯璐等[6]对常规剂量治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者给予增量治疗，从每日800mg逐渐增加，最大剂量达1600mg/d，统计结果客观缓解率达44%，疾病控制率81%。国内外学者研究结果提示在部分耐受良好的晚期肾癌患者中可适当增加索拉非尼剂量，从而可提高缓解率及疾病控制率。③以索拉非尼为主的联合治疗方案，晚期肾癌病情复杂，单一靶向药物并不能完全杀灭肿瘤。综合治疗往往可以提高治疗效果，含有索拉非尼的治疗方案一直是临床研究的热点，常用的联合方案中有索拉非尼联合细胞因子、其他靶向药物及联合化疗等治疗方案，虽然文献报道有效率明显提高，但限于统计病例数少，缺乏系统规范的标准，未被学术界所明确和统一。

2 索拉非尼抗肿瘤机制

靶向治疗已经成为当前最热门的肾细胞癌治疗方法，索拉非尼属于酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，主要通过抑制肿瘤细胞内的Raf-1、B-Raf丝氨酸和苏氨酸激酶的活性，阻断了RAS /RAF /MEK/ERK信号传导通路，使肿瘤细胞的增殖受到抑制。索拉非尼还具有抑制内皮细胞、周细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)而阻断肿瘤新生血管的形成[7]。

3 索拉非尼的不良反应

国外文献报道中显示，绝大多数患者对索拉非尼治疗有良好的耐受性。与传统的化疗药物不同，表现为非细胞毒效应，故有着良好的耐受性和依从性，长期服用不会引发类似服用细胞毒药物的不良反应。国内外文献对不良反应统计结果不一，主要以皮疹、腹泻、手足综合征、疲劳、血压升高及肝功能损伤等多见。但服用索拉非尼引发的不良反应通常较轻，通过对症处理多能缓解，容易控制且多可逆，多数情况下不需要中断治疗。总结文献报道不良反应中手足综合征、腹泻和高血压的发生率显示国人高于西方人群，但症状均可控制，反映出索拉非尼良好的耐受性。高血压方面，国内学者杨琳[8]等总结30例应用索拉非尼治疗的晚期肾癌患者，高血压的发生率在30%，以轻中度为主，其中88.9%为2级以下，服用降压药物大多取得了良好的治疗效果。

近年来，靶向药物的研发取得了重大突破，已经成为治疗肿瘤的重要临床手段。索拉非尼独特的多靶点的抗肿瘤作用，作为靶向药物治疗晚期肾癌取得了国内外学者的一致认可，但肾癌的发生机制非常复杂，因素众多，如果单独使用一种靶向药物治疗肾癌，有效率及生存期都要受到一定的制约，研究如何与索拉非尼联合治疗肾癌，提高患者的治疗效果及生存期限仍是今后研究的重点。

[1]Bell munt J,Montagut C,Albiol S,et al.Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents[J].BJU Int,2007,99(2):274-280.

[2]Ratain MJ,Eisen T,Stadler WM,et al.Phase ⅡPlacebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2006,24(16):2505-2512.

[3]Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(2):125-134.

[4]周爱萍,何志嵩,于世英,等.索拉非尼治疗转移性肾癌的临床试验[J].中华泌尿外科杂志,2009,30(1):10-14.

[5]Amato RJ,Zhai J,Willis J,et a1.A phaseⅡtrial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer[J].Clin Genitourin,2012,10(3):153-158.

[6]斯璐,马建辉,周爱萍,等.索拉非尼增量治疗转移性肾癌的初步报道[J].中华泌尿外科杂志,2009,30(1):18-20.

[7]张奇夫,汪清,付成,等.索拉非尼治疗老年晚期肾癌患者有效性与安全性的初步评价[J].中华泌尿外科杂志,2010,31(1):12-14.

[8]杨琳,丁英俊,石磊,等.索拉非尼在晚期肾癌治疗中所致高血压及其处理[J].肿瘤,2012,32(5):380-383.