阿托伐他汀钙片引起乏力、转氨酶升高病例分析

古宏干 苏 泳 李力任

（1 广州市番禺区石碁人民医院，广东 广州 511450；2 南方医科大学南方医院，广东 广州 510515）

1 案例简介

患者男性，70岁，ID：ZA0810623，因“反复头胀6年，发作性头晕1月余”于2010年7月21日以“高血压Ⅲ级（极高危组）”收住入院，血压最高达BP200/97mmHg。入院后经一系列实验室检查、X线检查和超声检查后诊断为：①高血压3级（极高危） 左室肥厚；②右侧颈总动脉斑块形成；③双侧基底节区腔隙性脑梗死；④脑萎缩；⑤脑动脉硬化；⑥颈椎病。针对患者疾病，给予阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）0.1g/晚抗凝、辛伐他汀片（7月27日前用）/阿托伐他汀钙片（立普妥）40mg/晚降脂、培哚普利片（雅施达）8mg/日和尼莫地平片（尼莫同）（30mg/次，每日3次）降压、地芬尼多片（眩晕停）（25mg/次，每日3次）和倍他司汀口服液（10mL/次，每日3次）抗眩晕治疗，经对症治疗后，患者血压控制在BP130～140/80～90mmHg，头胀、头晕症状消失，症状平稳，于2010年7月29日出院；出院前复查血生化回报示：BUN 4.3mmol/L、UA 403μmol/L、CR 77 μmol/L、ALT 22U/L、AST 23U/L均正常，CHOL 5.80 mmol/L轻微升高。患者于出院当晚服药后，第二天早上（7月30日）无明显诱因再次出现眩晕、乏力症状，不敢睁眼，伴心慌、手颤，血压升高达BP 160/70mmHg，并于当天早上再次住院，入院后再次复查血生化，7月31日结果回报示：BUN 4.4mmol/L、UA 366μmol/L、CR 74μmol/L、CHOL 3.65 mmol/L均正常，ALT 72U/L、AST 73U/L均明显升高；实验室检查结果回报当天将阿托伐他汀钙片（立普妥）40mg/晚用量减为20mg/晚服用，并于8月1日给予苯磺酸氨氯地平片（络活喜）5mg/日加强降压和银杏叶注射液（舒血宁）25mL静滴改善微循环，其他药物继续按原方案服用，注意观察患者病情变化；8月3日早上药学查房，患者诉头晕症状消失，乏力明显改善，建议再次复查肝功能，观察转氨酶变化情况；8月5日复查肝功能回报示：ALT 27U/L、AST 22U/L均正常，乏力症状消失；后继续抗凝、降压、降脂和改善微循环治疗，血压控制稳定在BP120～140/70～80mmHg，控制理想，应患者及其家属要求，准予患者于8月10日出院。

2 问题讨论

阿托伐他汀钙片（立普妥）导致乏力和转氨酶升高。

3 讨论分析

3.1 阿托伐他汀钙片（立普妥）为脂溶性他汀类药物，吸收后在体内可以与蛋白高度结合，其结合率为80%～98%[1]；其主要通过肝细胞色素P450 3A4（CYP3A4）同工酶代谢，代谢后经胆汁排泄，粪便排出体外[2]，任何抑制CYP3A4同工酶的药物或食物都会影响阿托伐他汀钙片（立普妥）在体内的代谢，从而增加其不良反应，包括西药（如贝特类调脂药、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢素、氯吡格雷、地高辛、华法林、地尔硫唑、维拉帕米、甲硝唑、氟西汀、克拉霉素、氟伏沙明、利托那韦、茚地那韦、诺氟沙星、胺碘酮、西咪替丁、舍曲林等）[3]、食物（如葡萄柚汁、酸桔汁等）和中草药（如白芷、肉桂、丁香、羌活、牡丹皮、大黄、苏木和五味子等）[4]。

3.2 阿托伐他汀钙片（立普妥）作为他汀类药物，其降脂作用是通过抑3-羟-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）（胆固醇合成途径的限速酶） ,从而抑制胆固醇的合成,使血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 含量下降。而他汀类药物其中严重的不良反应为肌病（横纹肌溶解），包括肌痛（肌肉疼痛或乏力，无肌酸激酶（CK）升高）和肌炎（有肌痛症状，伴CK升高，若CK升高超过10倍正常上限，需停药，因为会可能诱发肌红蛋白升高的急性肾功能衰竭，甚至导致死亡）；其致使肌病的机制可能为[5]：①他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的合成，可使羟甲戊二酸盐缺乏，因此胞膜不稳定，增加细胞毒性；②他汀类药物抑制胆固醇的合成，导致需要用羟甲戊二酸盐合成的辅酶Q10（Co-Q10）缺乏，这就会引起线粒体（它是线粒体呼吸链中的重要组成部分）功能紊乱，能量产生受到抑制，导致细胞能量耗竭，最终引起横纹肌溶解。

3.3 人体内超过50%的胆固醇是内源性胆固醇，其主要的合成场所就是肝脏，他汀类药物的靶器官就是肝脏[6]；他汀类药物在肝脏内主要通过肝细胞色素P450同工酶代谢，临床上有0.5%～2.0%的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）升高，且呈剂量依赖性，ALT/AST 升高到正常值3 倍以下可继续用药治疗，只有ALT/AST 升高到正常值3 倍以上才需停药[7]。阿托伐他汀钙片（立普妥）作为他汀类药物，其主要通过肝脏CYP3A4同工酶代谢，同样存在使肝脏转氨酶升高的可能。

3.4 他汀类药物发生时间一般为用药1周～6个月以内，也有可能终生不发生，而影响他汀类药物发生药源性肝损害和肌病的可能因素：药物本身毒性、药物的剂量、患者的年龄、性别、对药物的敏感性、免疫状态、病理状态、联合用药等都可能在其中起作用[8]。

4 结 论

4.1 阿托伐他汀钙片（立普妥）作为他汀类药物，主要通过肝脏CYP3A4同工酶代谢，不良反应主要为肌病（横纹肌溶解）和转氨酶升高；而发生几率与药物的剂量、患者的年龄、性别和对药物的敏感性等因素呈正相关；其不良反应在临床症状和实验室数据表现为：肌肉酸痛或乏力、肌酸激酶（CK）升高、转氨酶升高[ALT和（或）AST升高]和肌红蛋白升高。

4.2 患者为70岁老年男性、初始使用阿托伐他汀钙片（立普妥）剂量为40mg/晚，连续用药1周后出现乏力，入院检测肌酸激酶正常，但转氨酶升高（ALT 72U/L、AST 73U/L），这些都证明该患者出现乏力和转氨酶升高应该是由阿托伐他汀钙片（立普妥）的不良反应导致的。

4.3 阿托伐他汀钙片（立普妥）作为临床上用于降低胆固醇的药物，其疗效明显，能很好减低总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油，同时能明显减轻炎症反应，改善血管内皮功能，防止斑块破裂；但其不良反应（横纹肌溶解和肝功能损害）同样明显，虽然发生率不高，但一旦发生，严重的甚至可能危及生命（横纹肌溶解导致肌红蛋白升高堵塞肾小管，最终导致急性肾衰竭而死亡）。

4.4 权衡阿托伐他汀钙片（立普妥）的疗效明确、理想和其不良反应的危害，在临床应用上，我们还是应该选择该药作为降脂的首要药物，但在用药期间，针对患者年龄、性别、用药剂量等因素，对患者用药情况和实验室数据进行检测。一般用药后1～3周开始定时检测肌酸激酶和转氨酶，如果患者转氨酶（ALT或AST）升高＞3倍正常值上限或肌酸激酶（CK）＞10倍正常值上限，患者必须停服该药；在平时生活中，如果患者用该药后感觉肌肉酸痛或乏力时，建议应当立即到正规医院作实验室检查，尽量排除是由于该药引起的不良反应。

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[7]徐国华,李庆,李良露.合理应用他汀类药物,促进血脂异常达标[J].中国医药导报,2009,6(2)：158-159.

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