调强放射治疗联合周剂量紫杉醇治疗食管癌的毒副反应观察

于忠华 谢朝辉* 张振才 刘金凤 王 薇 刘 晶 刘秀春 刘艳杰

（1 承德市中心医院 ，河北 承德 067000；2 承德市肿瘤医院，河北 承德 067000）

食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。世界每年死于食管癌者约为20万人。中国为食管癌高发国家，每年死于食管癌者约占中国恶性肿瘤死亡人数的 1/5，仅次于胃癌，为第二位。早期诊断和彻底治疗，预后良好。中、晚期癌虽治疗有效，但5年生存率约1/4[1]。 食管癌患者的手术治疗结果并不是都相同的，治疗目的也不尽相同。手术、放疗、化疗、中医药是肿瘤治疗的四大常规，现在提倡的整合治疗就是这四种方法的合理搭配[2,3]。笔者自2007年1月开始采用“调强放射治疗联合周剂量紫杉醇治疗食管癌”方法治疗了60例食管癌患者，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组60例患者中，男33例，女27例；年龄最大者77岁，最小41岁，平均年龄54.6岁；均有组织学病理诊断，鳞状细胞癌；髓质型26例，溃疡型15例，蕈伞型15例，腔内型4例；病变＜5cm 9例，5～7cm 30例，＞7cm 21例；上胸段9例，中胸段36例，下胸段15例；KPS评分≥70；无手术适应证或拒绝手术；食管病灶长度≤10cm；无远处转移及严重疾患。既往无放化疗病史；无锁骨上淋巴结及远处转移，无声带麻痹，无穿孔征象；能进半流质以上饮食；血红蛋白≥110g/L，白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L；无放、化疗禁忌；患者知情同意，并签署同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗方案

患者胸部CT扫描，勾画靶区后给予常规分割IMRT计划：靶区95%PTV体积剂量为66Gy/33Fx，99%PTV体积剂量为62.7Gy/33Fx；双肺V20≤25%；心脏平均剂量Dmean≤30Gy；脊髓最大剂量Dmax＜45Gy。参考激光标记点，人工图像融合，勾画肿瘤靶区GTV、PTV，正常组织如肺、心脏、脊髓等重要器官。评价指标包括根据不同时期的CT所勾画的靶区和正常组织的体积；95%等剂量线包括GTV体积百分比，95%等剂量线包括PTV体积百分比，适形指数（CI）的计算，肺V20、肺V25、肺V30、全肺平均剂量、心脏平均剂量Dmean，脊髓最大剂量Dmax。IMRT计划共制作5个，分别为4野，5野，7野，9野，11野。所有医学统计使用SPSS 11.5统计软件，在95%可信区间范围内进行统计分析，取显著性水平为0.05。

1.2.2 化疗方案

放化疗同步组在放疗开始后第一天用紫杉醇60mg加入生理盐水250mL静肪滴注3h，一周后继续应用，以此类推，连用6周，紫杉醇注射前12h及6h口服地塞米松10mg。1h前肌内注射盐酸苯海拉明40mg和静脉推注甲氰咪呱300mg预处理。同时加用格拉司琼止吐等治疗。

1.2.3 辅助治疗

治疗中患者常规口服升白细胞药物，白细胞3.0×109/L以下，即用粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，白细胞升至4.0×109/L以上后再开始放化疗。出现肝功能损害症状，口服保肝药物或者静脉给药；出现肾功能损害，静脉给予改善肾脏微循环药物。放疗剂量和化疗药物尽可能正常使用。

1.3 疗效及副反应评价标准

放疗结束后1个月进行近期疗效评价，依照WHO（1981年）客观实体瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NS）、进展（PD），有效（CR+PR）。参照RTOG标准评价急性反应，EORTG标准评价晚期反应。

1.4 统计方法与治疗情况

所有病例均随访2年以上，随访率为100%，生存期从放疗开始时间计算，对相关数据进行kaplan-Meier生存分析和Logrank检验。

2 结 果

2.1 近期疗效

60例患者全部完成治疗计划，食管病灶完全缓解（CR）为46.6%，部分缓解（PR）为36.6%，无变化和进展（NC、PD）16.6%，总有效率（CR+PR）为83.3%。

2.2 生存情况

一年生存率为86.6%，二年生存率为68.3%。

2.3 不良反应

无明显肝、肾功能损害，无因毒副反应而终止治疗者；I型变态过敏反应发生率10%；放射性肺炎Ⅰ+Ⅱ级分别为20%，Ⅲ级以上分别为5%；放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ级为58.3%，Ⅲ级以上为21.6%；骨髓抑制Ⅰ+Ⅱ级为43.3%，Ⅲ级以上为21.6%。

2.4 晚期并发症

患者放化疗后出现穿孔造成出血和食管气管瘘的发生率为5%, 放置支架后症状缓解。

3 讨 论

食管癌的放疗以常规照射为主，其放射治疗效果一直不能令人满意，5年生存率近30年来未见提高，主要原因是局部未控或复发[4]。十几年来，食管癌放射治疗在照射技术、分割方式和多学科综合治疗方面取得很大进步，调强放射治疗（IMRT）是当今世界上最先进的放疗技术，以先进的治疗计划系统和加速器设备为基础，具有靶区的高剂量区三维适形，周围危及器官受量少等优点，能有效提高肿瘤的局部控制率，减少正常组织的并发症，改善患者疗后的生存质量。调强放疗作为新兴技术，具有精确定位、精确计划、精确治疗的优点，改善了肿瘤靶区的剂量分布，减少靶区周围正常器官和组织的照射剂量，为食管癌治疗提供了新的研究方向[5,6]。

紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗癌药，主要通过与微管亚单位β（1∶1）可逆或不可逆的结合，产生异常多倍体细胞，致细胞凋亡，并有抗血管生成作用，临床前相关研究表明其放射治疗增敏机制复杂，并非单一的G2+M期阻滞机制，还可通过诱导凋亡，促进乏氧细胞再氧合，抑制肿瘤细胞再增值[7]。一般认为紫杉醇放射增敏浓度为10～-100nmol/L，紫杉醇与肿瘤细胞作用12～-24h后，延迟放射治疗的增敏比加大，因此，延长低浓度紫杉醇的持续作用时间，同样能达到治疗目的而减少治疗相关的毒副反应。由于单纯手术切除的长期生存率较低，因此目前食管癌往往采用多学科综合治疗。目前，能够达到足够剂量的联合放化疗的随机试验是Herskovic等报道的食管癌病人患者接受4程紫杉醇+5-FU化疗，化疗第一天开始放疗，2Gy/d，共50Gy；对照组单独放疗，总量64Gy。联合放化疗比单独放疗无论是中位生存期（14个月∶9个月）还是5年存活率（27% ∶0%）都有明显优势。8年存活率为22%（所有病人患者至少随访5年）。作为主要的失败模式，放化疗组局部失败（局部残留或复发）亦比较低（47%∶65%）。INT 0123紧随展开实验，入组病人患者218人，85%鳞癌，15%腺癌，两组病人患者用同样的化疗，但是两组的放疗剂量分别为50.4Gy和64.8Gy，结果显示两组的中位生存期（13个月∶18.1个月），2年生存率（31%∶40%），局部残留或局部失败都没有明显差异，分析表明，联合放化疗与单纯放疗相比，明显降低3年死亡率病死率和使肿瘤降期[8]。

本研究发现调强放疗加以周剂量紫杉醇为主的化疗同期进行能提高完全缓解率，并有提高远期生存率的可能，其毒副反应虽有增加但绝大多数能耐受，可作为中、晚期食管癌治疗的首选方法之一，对于指导食管癌的放疗、化疗、疾病发展规律、预后判断和综合治疗提供理论参考依据，具有重要的意义。

[1]Vrieze O,Haustermans K,Wever WD.Is there a role for FGD-PET in radiotherapy planning in esophageal carcinoma?[J].Radiother Oncol,2004,73(3)：269-275.

[2]Thomas E,Crellin A,Harris K.The role of endoscopic ultrasound(EUS) in planning radiotherapy target volumes for oesophageal cancer[J].Radiother Oncol,2004,73(2)：149-151.

[3]汪洋,施学辉,姚伟强,等.连续加速超分割与后程加速超分割治疗食管癌[J].中华放射肿瘤学杂志,2000,9(3)：152-155.

[4]Roder SD,Busch R.Ratio of invaded to removed lymph nodes as a predictor of survival in squamous cell carcinoma of esophagus[J].Br J Surg,1994,81(3)：410 -417.

[5]Perez CA,Brady LW.Principle and practice of radiation oncology[J].JB Lippin Coll Compang,Philadephia,1987,16(7)：314-319.

[6]Alexander C,Alfred W.Is combined chemotherapy and radiation therapy equally effective as surgical resection in localized esophageal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,550(2)：254-260.

[7]Rew DA,Wilson GD.Cell production rates is human tissues and tumors and their significance.Part 1： an introduction to the techniques of measurement and their limitations[J].Eur J Surg Oncol,2000,289(6)：244-249.

[8]吕纪马,王绿化.放射治疗同步应用紫杉醇治疗局部晚期NSCLC的进展[J].中华放射肿瘤学杂志,2004,12(4)：312-314.