培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

杨玉柱 刘 冬 胡永亮 吴金川 胡志强

（安徽省淮北市矿工总医院肿瘤内科，安徽 淮北 235000）

肺癌是我国的常见肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%。超过一半的NSCLC患者初诊时已是Ⅲ/Ⅳ期，进行一线治疗的患者中，将有30%～40%需要进行二线治疗[1]。因此，采用化疗为主的综合治疗成为晚期肺癌患者的主要治疗方法之一。培美曲塞（pemetrexed）是一种新的多靶点抗叶酸制剂，已获批准用于胸膜间皮瘤的一线治疗和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。我科于2009年7月至2011年10月，用培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌17例，取得了较好的临床疗效，且毒性反应较低，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

晚期非小细胞肺癌17例，均经过多程化疗或放疗后复发或进展，近一个月内未做过其他抗肿瘤治疗。其中腺癌13例，鳞癌4例；男13例，女性4例；年龄46～75岁，平均年龄61岁.按2006年AJCC分期，Ⅲ期5例，Ⅳ期12例。卡氏评分（KPS）＞70，预计生存期≥3个月以上，均经病理组织学和细胞学检查确诊，无化疗禁忌证。每个患者均有一个可经CT或MRI检测大小的病灶。治疗前常规查血常规、肝肾功能和心电图。

1.2 治疗方法

培美曲塞500mg/m2，加入生理盐水100mL中静脉滴注10min，d1。奥沙利铂130mg/m2，加入5%糖水250～500mL中静滴2小时以上，避光，d1。每3周重复为1个周期，连用2周期后评价疗效及毒性反应。培美曲塞用药前7d开始口服叶酸1mg，每天一次，直至末次用药结束后21天。首次治疗前一周内肌注维生素B121mg，每3个周期肌注1次。培美曲塞用药前1天、当天、第2天口服地塞米松4mg，每日2次。

1.3 评价标准

近期疗效按RECIST实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率为（CR+PR），临床获益率为（CR+PR+SD）。毒性反应按照美国NCI化疗药物毒性反应标准分为0～Ⅳ度。

2 结 果

2.1 疗效

17例患者均按计划完成2～4个周期的化疗，其中4例完成3个周期，1例完成了4个周期，未有中途退出及因化疗死亡的病例。结果17例中获得CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%）。总有效率23.5%，临床获益率64.7%。

2.2 不良反应

本组患者的毒性反应主要为白细胞减少、恶心、厌食、疲乏和末梢神经炎，但均未达到Ⅳ度，可耐受。其中白细胞下降Ⅰ～Ⅱ度的6例（35.3%），Ⅲ度的1例（5.8%），5例（29.4%）出现四肢末梢神经炎，经对症治疗均缓解。

3 讨 论

培美曲塞是叶酸的类似物，通过还原型叶酸载体进入细胞后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化为有活性的多聚谷氨酸盐。多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GARFT）和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶（AICAARFT）。所以培美曲塞可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，使细胞分裂停止于S期，抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤的作用[2]。美国食品与药物管理局（FDA）于2004年8月批准培美曲塞作为局部晚期和转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物[3]。欧洲和加拿大报告培美曲塞联合顺铂一线治疗非小细胞肺癌的有效率分别为39%和45%，1年生存率50%和49%[4,5]。Nasser Hanna等[6]人报道培美曲塞单药与多西紫杉醇单药二线治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床对比试验，有效率分别为9.1%和8.8%，中位生存时间分别为8.3个月和7.9个月，1年生存率均为29.7%。结果显示两组疗效相似，但培美曲塞组的毒性反应显著低于多西紫杉醇组。两组Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率分别为5.3%和40.2%（P＜0.001），中性粒细胞减少性发热的发生率分别为1.9%和12.7%（P＜0.001），脱发分别为6.4%和37.7%（P＜0.001）。这一临床实验结果奠定了培美曲塞在晚期NSCLC二线治疗中的地位。培美曲塞主要不良反应为骨髓抑制、皮疹、恶心以及一过性转氨酶升高，补充叶酸和维生素B12可以减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效。口服地塞米松能有效预防皮疹的发生。常规补充叶酸和维生素B12后，最常见的不良反应为恶心、疲乏和呕吐，Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制降低为6%左右。

我科应用培美曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期NSCLC，CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%），有效率23.5%，临床获益率64.7%，与文献报道相似。本组患者毒性反应主要为白细胞减少、胃肠道反应、疲乏和末梢神经炎，无皮疹及Ⅳ度骨髓抑制，患者耐受性好。

临床研究表明，培美曲塞与铂类、吉西他滨、紫杉类、5-FU等多种化疗药物之间有相加或协同的抗肿瘤作用，是晚期非小细胞肺癌的二线治疗药物。我科联合奥沙利铂治疗晚期NSCLC，临床获益率较高，毒性较轻，取得了较好的近期疗效。但本组病例较少，还需临床进一步应用观察。

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