胺碘酮注射液致急性肝损害1例

张立志

吉林省四平市第一人民医院心内科，吉林四平 136001

本文报道了PCI术后患者需长期应用他汀类药物强化降脂、稳定冠状动脉粥样斑块，但在治疗期间出现严重室性心律失常，考虑到心功能差等原因给予静脉注射胺碘酮注射液，用药后出现严重肝损害，此时必须停用所有可能损害肝功能的药物，但对于存在多种心血管危险因素的患者来说，停用他汀类药物有可能导致冠状动脉粥样斑块不稳定，乃至斑块破裂形成血栓，发生心血管意外事件，所以判断肝损害的元凶是胺碘酮注射液还是他汀类药物至关重要。以上病例的治疗过程，由于判断准确处理及时，既及时阻止了胺碘酮导致肝损害的进一步加重，又准确排除了他汀类药物导致肝损害的嫌疑，继续强化降脂、稳定冠状动脉粥样斑块的治疗。现报道如下：

1 临床资料

患者，男，72岁，以“发作性胸痛1年余，再发伴心悸2 d”为主诉入院。于2010年2月因突发胸骨后闷痛不缓解来院就诊，诊断为“急性冠脉综合征”并行急诊PCI术（经皮冠状动脉成形术），术中冠状动脉造影显示“前降支中段100%闭塞，右冠脉弥漫动脉粥样硬化斑块浸润，近中段狭窄50%”，于前降支病变处置入EXCEI药物涂层支架1枚，术后胸痛缓解，出院后常规口服氯吡格雷片75 mg日1次，阿司匹林片100 mg日1次，阿托伐他汀片40 mg日1次，单硝酸异山梨酯片20 mg日2次，卡托普利片12.5 mg日3次，美托洛尔片25 mg日2次巩固治疗，偶有劳累后胸闷、心悸发作，休息后可略缓解。近2日胸闷、心悸再发。入院查体：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，情绪焦虑，口唇略发绀，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，双肺未闻干、湿性啰音。叩诊心界不大，心率96次/min，律不齐，可闻及频发期前收缩9～12次/min，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，腹水征（-），肝脾肋缘下未触及，双下肢轻度凹陷性水肿，双侧巴宾斯基征阴性。心电图提示窦性心律，频发室性期前收缩，陈旧性前间壁心肌梗死。心脏彩超提示左室前壁心肌变薄并运动异常，主动脉瓣及二尖瓣中～大量返流，EF 50%。入院后初步诊断：冠心病、陈旧性心肌梗死、PCI术后、心律失常-频发室性期前收缩 、心功能Ⅲ级。立即治疗给予扩冠、抗心律失常、改善心功能、抗血小板等对症治疗。在抗心律失常方面，考虑到心功能差，频发室性心律失常有导致恶性心律失常甚至猝死的可能，给予首选静脉注射胺碘酮注射液抗心律失常。具体用法：首先给予负荷量150 mg稀释后缓慢静脉注射，然后以1 mg/min维持静脉泵入，6 h后减至0.5 mg/min。48 h后患者出现昏睡，并很快发展为昏迷，出现黄疸。结合入院后首次肝功能化验回报：天冬氨酸氨基转移酶54 U/L，丙氨酸氨基转移酶 98 U/L，总胆红素 23.71 μmol/L，直接胆红素 17.32 μmol/L，碱性磷酸酶157 U/L，谷氨酰转肽酶98 U/L。复查肝功能示天冬氨酸氨基转移酶4 844 U/L，丙氨酸氨基转移酶4 042 U/L，总胆红素 57.79 μmol/L，直接胆红素 45.36 μmol/L，碱性磷酸酶250 U/L，谷氨酰转肽酶52 U/L。考虑为药物引起的暴发性肝衰竭，首先考虑胺碘酮注射液导致的急性肝损害，不完全除外PCI术后应用他汀类药物强化降脂引起的肝功能受损，所以立即停用胺碘酮注射液及阿托伐他汀钙片，同时静脉注射还原型谷胱苷肽注射等保肝药物治疗。2 d后患者意识清醒，黄疸消退。1周后复查肝功能基本恢复正常。生化示天冬氨酸氨基转移酶54 U/L，丙氨酸氨基转移酶98 U/L，总胆红素23.71 umol/L，直接胆红素17.32 μmol/L，碱性磷酸酶157 U/L，谷氨酰转肽酶98 U/L。基本可以除外应用他汀类药物强化降脂引起的肝功能受损的可能，考虑到该病例存在多种心血管危险因素，停用他汀类药物可能导致冠状动脉粥样斑块不稳定，乃至破裂形成血栓的可能，所以，化验提示肝功能恢复后继续给予阿托伐他汀钙强化降脂治疗，连续监测肝功能未见异常。

2 讨论

在临床上，药物性肝病大致可分为以下三种类型。①急性肝炎样表现：该类型病例多表现为全身症状，如发热、乏力、食欲缺乏、黄疸，血清转氨酶升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和白蛋白受影响较小 [丙氨酸氨基转移酶（ALT）/ALP≥5]，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损害严重程度相关。终止用药后病情可迅速得到控制，通常在1～3个月内彻底恢复。②急性胆汁淤积样表现：该类型病例主要表现为皮肤、黏膜黄疸、瘙痒和ALP升高，血清转氨酶轻度升高，而ALP明显升高，ALT/ALP≤2。一般于停药后3个月～3年恢复。③混合型急性药物性肝炎：部分因药物导致的肝损害可同时存在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积性损伤的组织学改变，称为混合型急性药物性肝炎。本病例在治疗过程中所应用的药物中，明确具有肝损害的药物为阿托伐他汀钙片和胺碘酮注射液，但两种药物所导致肝损害的机制则各有不同。胺腆酮又称乙胺碘呋酮，为Ⅲ类抗心律失常药物，延长心肌纤维动作电位Ⅲ相时程但不改变上升相的高度和速率，非竞争性抑制α和β肾上腺素能受体。减慢窦房、心房及结区传导性，心率快时表现更明显。不改变心室内传导。延长不应期，降低心房、结区和心室的心肌兴奋性。减慢房室旁路的传导并延长其不应期。无负性肌力作用[1]。临床上应用剂型包括注射剂和口服用片剂两种剂型。其毒副作用主要包括肺的纤维化、肝功能的损害、光过敏、皮肤色素沉着、甲状腺功能亢进或减退、低血压、神经系统病变等。其中15%～50%的患者会出现无症状的肝损害，严重者可发生肝衰竭甚至死亡[2-3]。有研究认为胺碘酮的口服用药与静脉用药对肝功能的影响存在差异，认为导致急性肝损害的原因与静脉制剂中的助溶剂聚山梨酯80有关[4]，助溶剂聚山梨酯80在组织学上主要表现为枯否细胞脱落，细胞碎片在小叶中心聚集，全小叶充血，这和胺腆酮导致的组织学变化一致，聚山梨酯80对细胞有疏化作用，使得细胞的渗透性增加[1]，通过抑制ATP酶的活性影响转运载体P糖蛋白对胺腆酮的结合与运输，另外，通过抑制细胞色素氧化酶P450同工酶CYP3A4，从而抑制胺腆酮的代谢，使得胺腆酮在肝内蓄积，导致肝细胞毒性.聚山梨酯80有降血压作用，静脉推注或快速推注胺腆酮可能会导致肝脏灌注下降，出现肝功能损害，也有研究提示，左室功能下降是导致肝脏表现不良反应的危险因素，在心功能不全时，肝脏处于缺血缺氧的状态[5-6]，极易受到损害，本病例既具备老年患者，心功能差等特点均符合以上研究所提出的情况。他汀类药物的肝损害作用主要在于其在体内的代谢过程。他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇低，中度降低血清三酰甘油水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。他汀类药物口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12%，在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14 h，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30 h。本品蛋白结合率为98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。服用他汀类药物导致肝损害的患者多在用药20 d后出现肝损害，停药后肝功能开始回复，停药1个月肝功能基本正常。因此，本病例口服他汀类药物已经1年多，且入院前肝功能化验未见明显异常，出现肝功能损害停用相关药物后2 d病情即明显好转，以上特点均不支持本病例是因服用他汀类药物导致肝损害的可能。对于临床应用具有肝功能损害潜在危险的药物时，应严密检测肝功能化验指标，在出现明显药物性肝病后，应立即停用可疑药物；加用抗炎、护肝药物，如甘草酸制剂抑制肝脏炎症；应用还原型谷胱甘肽可补充肝内的巯基基团，有利于药物的生物转化。对于重型肝炎，可选择人工肝支持治疗。如出现肝衰竭，则应考虑肝移植[7]。对于高龄、合并多种脏器和器官病变的重症病例的药物治疗中，应更加注意多种药物联合应用而导致的药物相互协同和拮抗作用，在用药的种类和药量上也应该考虑到年龄及在药物代谢能力方面的个体差异，确保安全用药。

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