子宫内膜癌与炎性微环境关系的研究进展

高佳音 石 琨

哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，黑龙江哈尔滨 150086

子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤，其发病率有上升趋势。目前主要的治疗方式是手术，但存在淋巴转移，肌层浸润，分期较晚的患者预后仍然较差。进展期子宫内膜癌机制的变化目前仍不清楚，但是肿瘤及周围环境关系也对其起重要作用。肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，组织缺氧与酸中毒、间质成分异常、大量免疫抑制细胞因子产生及免疫炎症反应等构成了其生物学特征。而由炎症细胞和复杂促炎因子组成的炎性微环境更多是由感染、低氧、低pH、高压等特性引发的。这些特性使得子宫内膜癌微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎症反应，这些都十分有利于子宫内膜癌的增殖、侵袭、血管发生、逃脱免疫监视[1]以及对放化疗的抵抗，促进子宫内膜癌的发生发展。

1 炎症细胞的作用

子宫内膜月经周期变化可视为一种慢性周期性炎症过程，炎症反应可致各种免疫细胞募集，如中性粒细胞、肥大细胞、吞噬细胞。早期，炎症细胞具有抑制肿瘤生长作用，肿瘤发展到一定程度后，肿瘤内炎症细胞表型发生改变，获得促癌活性。

1.1 巨噬细胞

研究发现，肿瘤组织内巨噬细胞数量比正常组织明显增多，从而推动肿瘤发展过程中大量巨噬细胞向肿瘤组织迁移[2]。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）对子宫内膜癌发生发展起重要作用，可促进肿瘤细胞增殖分化、基质重塑、血管形成及单核巨噬细胞招募。其数量增加预示肿瘤恶性程度较高，预后差[3]。

肿瘤细胞产生的信号，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、趋化因子 2（CCL2）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）会召集TAM从肿瘤脉管系统迁移到肿瘤部位[4]。肿瘤细胞分泌可溶性IL-4、IL-6、IL-10、CSF-1、转化生长因子 β1（TGF-β1）、前列腺素 E2（PGE2）等推动巨噬细胞向 TAM转化。TAM通过表达组织因子诱导血管生成，产生TGF-β、CCL2和金属基质蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）诱导组织重建；通过产生免疫抑制细胞因子，如IL-10、TGF-β和分泌CCL2召集调节性T细胞发挥免疫抑制[5]。上述过程加速肿瘤发展。同时肿瘤部位浸润的TAM在炎症应答过程产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）， 这些 ROS氧化MMPs前肽链中半胱氨酸和修饰MMPs催化域的氨基酸而激活MMPs，在其他MMPs协助下发挥作用，抑制与MMPs内源性拮抗剂结合，促进癌细胞转移[6-8]。

1.2 树突细胞

树突状细胞（DC）对肿瘤发生发展也起重要作用。肿瘤组织内未成熟DC能够诱导T细胞耐受[9]。体内存在可负向调节免疫应答强度、维持免疫耐受的调节性DC（regulatory DC，DCreg）。DCreg这种特性如被肿瘤细胞利用可逃脱免疫监视。Norian等[10]发现，在肿瘤微环境中存在着MHCⅡ+/CD11b+/CD11chigh肿瘤浸润DC（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）具有DCreg功能，可抑制CD8+T细胞抗肿瘤效应；肿瘤微环境能促进DC分化为CD11clow、CD11bhigh、CD11alow表型DCreg，该群DCreg表达高水平IL-10、NO、VEGF和Ⅰ型精氨酸酶，显著抑制CD4+T细胞增殖。

TGF-β和PGE2对于DCreg产生至关重要，尤其是PGE2诱导产生的Ⅰ型精氨酸酶在抑制T细胞免疫应答中起关键作用[11]。肿瘤微环境通过部分炎症细胞因子诱导DCreg产生可能是其逃避免疫清除重要机制。此外，炎症和肿瘤组织过度表达PGE2可以在刺激未成熟髓系DC活化过程中上调CCL2表达，后者介导的DC对Foxp3T+Treg趋化性增高。高浓度炎症因子PGE2通过增加DC对调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）趋化性可能是肿瘤诱导免疫耐受的另一种重要手段[12]。

1.3 其他炎症细胞

其他炎症细胞，如T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，虽所占比例不同，但都对肿瘤发生进展起重要作用。肿瘤释放的趋化因子刺激淋巴细胞分泌MMPs，向肿瘤组织方向运动的淋巴细胞在迁移过程中破坏细胞外基质，使肿瘤向周围组织侵袭。

2 促炎因子

子宫内膜癌多为激素依赖型，炎症和激素的平衡存在复杂关系。激素可调节子宫内膜癌炎症因子表达，如VEGF、胰岛素样生长因子1和TGF-β多在增生期表达；IL-6、IL-1和TNF-α多在分泌期和月经期表达[13-14]。已明确肿瘤细胞及炎症细胞产生的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和趋化因子通过促进细胞生长和抑制突变细胞凋亡而促进恶性肿瘤进展[15]。此外，子宫内膜周期性损伤修复过程与慢性炎症有类似炎症级联反应。

内膜血管收缩舒张及造成的缺氧能产生大量ROS，激活环氧化酶2（COX-2）、COX-2可催化花生四烯酸产生PGE2，导致月经来潮。COX-2通过抑制凋亡相关基因Bcl-2、Caspase-3等，影响细胞周期调控机制，延长细胞周期G1期。PGE2能促进 IL-1、IL-6、MMPs、VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子等产生和释放，参与肿瘤细胞增殖、抗凋亡、血管形成和转移[15-16]，PGE2还可抑制T、B淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应，NK细胞的活性及TNF的形成，使肿瘤细胞逃避免疫监视。这可能是COX-2及PGE2促进肿瘤发生发展重要机制。而体外试验证明CXC类趋化因子IL-8、IL-6能够促进肿瘤细胞的增殖[17]。

其他炎症因子或炎症反应相关因子也参与子宫内膜癌发展，如ATl受体在炎症反应过程中诱导活化单核细胞表面的IL-1β、TNF-α、肾上腺髓质素等细胞因子的表达增加，加速组织侵袭、转移。人们也发现肿瘤细胞TNF-α的表达上调，抑制DC功能[18]。

3 炎性微环境促进子宫内膜癌发展的其他桥梁

在研究子宫内膜癌的过程中，发现两种现象。一是如上文提到的子宫内膜癌中会联合出现慢性炎症。二是免疫活性细胞及其分子逃脱免疫监视，而不能发挥有效地抗肿瘤功能。要解释这两个现象，离不开肿瘤微环境这个重要概念。实际上，当肿瘤发生恶变时，一些调控因子的作用也极其重要，他们参与细胞受到各种应激刺激时众多基因的活化，在炎症的促癌功能及对肿瘤的存活上发挥着枢纽作用。

3.1 转录因子核因子

转录因子核因子（nuclear transcription factor κB，NF-κB）是细胞内信号传导的重要环节。子宫内膜癌中，缺乏孕激素拮抗的雌激素会激活NF-κB表达，内膜血管收缩及扩张和随后的组织水肿造成反应性氧核素过度产生，从而活化NF-κB。通过 NF-κB 抑制物激酶-核因子 Κb（NF-Κb/IκB）信号途径可调节IL-1、IL-6、TNF等细胞因子，促进肿瘤发生。TGF-β和Ras依赖NF-κB信号传导途径诱导的肿瘤晚期发展。NF-κB还能够调节MMPs转录与恶性上皮间充质迁移有关[19]。NF-κB还是抗凋亡基因的主要激动剂。大多数子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌细胞会出现NF-κB异常表达，炎症因素刺激下，细胞浆内的NF-Κb/IκB三聚体复合物中的IκB磷酸化而与NF-Κb解离，继而NF-κB进入细胞核，促进促炎基因达增加，抑制细胞凋亡，且HIF-1能通过其他途径与NF-κB协同完成这一作用[20-21]。

3.2 信号转导蛋白和转录激活子3

信号转导蛋白和转录激活子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一类由多肽类配体激活的转录因子，影响众多靶基因的转录。子宫内膜癌组织中抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-XL、survivin表达水平的提高与组织中p-STAT3中Tyr705的表达增加有关。这些基因是显性失活型STAT3抑制肿瘤细胞生长及诱导凋亡的一个重要靶点[22]。且瘦素能通过不同的信号转导途径刺激细胞增殖并诱导子宫内膜癌细胞中STAT3、细胞外调节蛋白激酶和COX-2的激活[23]。同时，STAT3激活及慢性炎症相关炎症介质诱导DC功能障碍，削弱机体对肿瘤免疫监督[13]。

3.3 低氧诱导因子1α

低氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧状态下血管生成的核心调控因子。一是子宫内膜癌组织通过影响和调控VEGF的表达而发挥作用[24]，缺氧状态诱导HIF-1α的表达，从而COX-2上调表达，COX-2又可通过催化PGE2激活HIF-1α的活性，形成正反馈调节。同时巨噬细胞缺氧时促炎症细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF及其受体等表达上调，加速肿瘤内新生血管形成[7]。二是HIF-1α表达增加，可通过对突变型p53的选择使肿瘤向更恶性的表型发展，易于发生转移。最近Kim等[8]研究显示，缺氧时巨噬细胞 Toll样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）表达上调增强对致炎因素诱导的免疫反应，提示缺氧时巨噬细胞通过HIF-1α上调TLR4的表达。

综上所述，炎性微环境是子宫内膜癌的发生发展的一个关键因素，促炎因子通过促进细胞生长和抑制突变细胞凋亡而促进肿瘤的发展，巨噬细胞，树突状细胞等炎症细胞使肿瘤细胞发展到一定程度后，获得促癌活性。目前已证实NASID可降低肥胖患者绝经后女性的子宫内膜癌发病率。但还有很多方面需要深入研究，如细胞因子和NF-κB的反馈途径等。这些将有助于相应靶向治疗肿瘤药物的研究，有利于炎性相关肿瘤的预防和治疗。

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