癫痫与认知功能关系的研究进展①

陈美丽，白宇

癫痫是神经系统的常见病、多发病，是一种以大脑神经元异常放电所致的突然、短暂、反复发作的中枢神经功能失常为特征的慢性病。认知功能是指人们熟练运用知识的能力，包括学习新知识的能力和从丰富的知识库中追忆知识的能力，如计算能力、抽象概括能力、判断事物之间的相似性与差别以及分析和运用知识的能力等[1]。癫痫患者认知损害的发生率为30%～40%[2]，不同程度的认知损害严重影响癫痫患者的生活质量。导致癫痫患者认知障碍的原因是多方面的，包括癫痫自身、治疗方式和社会心理、受教育程度以及家庭关注等方面。

1 影响认知障碍的因素

1.1 癫痫本身的影响

1.1.1 发病年龄 Hermann等研究表明，儿童期发病的颞叶癫痫患者的脑白质容积较正常儿童明显减少[3]，说明不同起病年龄对认知的影响程度不同，这可能与神经系统在不同年龄阶段对认知损害的敏感性及相应代偿功能不同有关。也有文献报道癫痫反复发作并不引起脑组织海马结构的损伤[4]。

1.1.2 痫样放电 慢波睡眠中癫痫性电持续状态损害患儿的认知功能[5]。Austin等认为发作间期癫痫样放电可引起患者短暂性认知损害[6]。但在临床上痫样放电对认知功能影响的具体机制目前尚不明确。

1.1.3 病灶部位 大脑皮层不同部位癫痫病灶引起不同类型的认知功能障碍。一般认为，额叶癫痫表现为计划与执行能力下降，枕叶癫痫主要表现为注意力、记忆力的下降，颞叶癫痫常致记忆障碍，以近、远期记忆障碍为主。另外，Walpole等研究发现，颞叶中部癫痫主要损害视觉辨认力，并且颞叶癫痫患者易出现情商与面部识别表情受损[7]。

1.1.4 发病频率、持续时间与发作类型 发病频率越高、持续时间越长，对认知功能的影响越明显，有些甚至是不可逆的损害。目前的研究表明，全身强直阵挛发作对于认知功能的损害最为明显，其次为复杂或简单部分性发作，频繁的复杂部分性发作导致记忆及执行能力的下降[8]。

1.1.5 性别差异 Maitland等研究认为，女性在陈述性记忆方面占优势，但随着年龄增长而减弱[9]。Bjørnaes等通过比较研究认为，左侧颞叶癫痫切除术后女性在言语记忆功能恢复方面较男性好[10]。有些研究证实，雌激素对认知有影响。妇女比男性有更好的面孔再认，这可能与妇女体内的雌激素水平有关[11-12]。

1.2 治疗因素的影响

1.2.1 药物的影响 抗癫痫药物是治疗癫痫的主要措施，通过控制癫痫发作改善认知功能，但其本身在控制癫痫发作的同时，也导致不同程度的认知障碍。第一代抗癫痫药(AEDs)苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和苯二氮类用于治疗癫痫许多年，已经表现出较大的副作用。其中对认知影响明显的是苯巴比妥。Tonekaboni等研究表明，与继续服用者相比，停用苯巴比妥的儿童癫痫患者的总智商有所提高[13]。卡马西平、丙戊酸钠与苯妥英钠对认知影响相似[14]。

相比传统的抗癫痫药物，第二代新型抗癫痫药物对认知功能的影响相对较轻。非氨脂仅用于难治性癫痫，对认知的影响尚无系统的研究报道。加巴喷丁很少影响中枢神经系统，甚至在较高剂量或快速加量时对认知影响也很小。氨己烯酸、左乙拉西坦、拉莫三嗪对认知无影响。许多资料表明，拉莫三嗪对儿童和成年癫痫患者的认知功能有改善。奥卡西平、噻加宾、普瑞巴林对认知影响轻微[15-16]。唑尼沙胺较少引起严重的认知功能损害，目前进一步的有关研究报道较少。

托吡酯对癫痫患者神经心理的影响受到广泛关注。Meador等认为，托吡酯对认知功能的损害表现为注意力、记忆力、思考、找词等方面，并与语言问题、嗜睡、精神活动减慢以及记忆困难有关[17]。Baeta等认为，托吡酯易损害视觉运动技巧[18]。Lee等认为，托吡酯对认知功能的损害随起始剂量、加量速度及合并用药的增加而加重；但托吡酯对认知损害是可逆的，撤药或减量后认知得以不同程度的恢复[19-20]。所以托吡酯对认知影响主要与滴定速度、维持时间、剂量、多重治疗以及个体易感性有关。

总之，多药联合、大剂量、长时程以及血药浓度超出治疗范围等对认知功能的影响较大。所以临床上要求我们正确使用抗癫痫药物，尽量选用控制癫痫发作的最小剂量且对认知损害轻微的药物，以达到最好的疗效。

近年来中医药不断地被用于治疗癫痫，其对认知功能的影响备受关注。据研究报道，丹参、人参等单味中药提取物对癫痫大鼠模型认知功能的损害有改善作用[21-23]。中药复方如愈痫灵颗粒、天冰调督胶囊能够提高癫痫大鼠的水迷宫成绩，明显改善认知功能[24-25]，但在临床方面的研究报道较少。

1.2.2 手术的影响 手术治疗主要是针对难治性癫痫，以颞叶切除术最为多见。通过术前评估和手术部位的探测确定，术后基本对认知功能有一定的改善。Mary等研究显示，对照术后1年的癫痫患儿，无论社会心理、认知功能以及家庭功能方面并没有发现明显的改变[26]。Helmstaedter等研究表明，颞叶切除后有明显的言语学习记忆功能的下降，所以手术切除灶的位置也影响患者术后认知功能障碍的类型[27]。

1.3 社会心理因素的影响 受社会歧视、自我否定、负面情绪障碍以及对疾病的认识不足等，常常严重影响癫痫患者的认知功能。良好的家庭环境、父母正确的教育以及家庭关爱可降低患儿的神经心理缺陷[28]。

1.4 其他因素的影响 在未有痫性发作之前，颅内原发的病变就可因部位及性质的不同而导致不同程度的认知损害，痫性发作亦可导致继发的颅内改变，产生进一步的认知损害。患者受教育程度及情绪因素也对认知功能有很大的影响。另外，不同人群对认知的影响也不同，儿童、孕妇、老人易受到认知功能的损害。

2 癫痫患者认知障碍可能的发病机制

2.1 痫样放电 癫痫样放电可以干扰正常神经元间的信息传递，导致一过性认知损害，也可以改变正常的突触连接和神经回路生长，导致长时间甚至是不可逆的认知损害。痫样放电也导致神经元功能紊乱，对脑组织造成持续性的损害。

2.2 神经元损伤 癫痫发作伴发的低氧血症、高碳酸血症、兴奋性神经递质过度释放等都会导致神经元凋亡和坏死。

2.3 细胞因子表达异常 癫痫发作后均有IL-1和IL-6表达增加，IL-1系统通过多种途径影响认知功能。McAfoose等认为，IL-1可直接影响海马长时程增强效应(LTP)或神经的发生，引起认知功能损害[29]。IL-6主要是通过影响神经发生和突触可塑性引起认知功能的损害。

2.4 神经组织发育异常、代谢异常以及睡眠障碍 幼年期起病的癫痫可以造成脑组织发育障碍，高分辨率定量扫描显示，颞叶癫痫患者脑组织容量小于正常对照组[3]。PET扫描显示，发作间歇期中线部位及颞叶皮质脑组织的代谢率低于正常。多种癫痫综合征可以出现慢波睡眠相持续痫样放电，干扰正常睡眠周期的形成，引起认知功能的损害[30]。

2.5 神经递质系统异常 主要涉及5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸、多巴胺等神经递质。Theodore等研究发现，在中央颞叶癫痫患者的致灶区，5-HT与5-HT1A型受体结合降低，且与组织损伤无关，同时还发现海马区与扣带回区5-HT结合降低的水平影响情绪沮丧的程度[31]。

3 预防与康复

减少认知损害的措施，首先要控制癫痫的发作。在进行抗癫痫药物治疗时做到适当的加药速度、控制发作的最小剂量，单药治疗、尽量避免选用影响认知的药物，同时严密监测血药浓度，将认知损害控制在最小范围。对于反复发作而且药物治疗不理想的癫痫患者，尽早考虑手术治疗。

同时及早进行各种认知疗法，其中再训练法和补偿法是针对局灶性癫痫患者进行的认知康复系统治疗。再训练法是为患者设定训练计划，通过反复练习，建立起行为的自动性。代偿法则避免使用已经缺损的认知功能，帮助患者使用其他方法加以补偿，资料表明这两种康复训练均能使癫痫患者的认知水平明显提高。

综上所述，影响癫痫患者认知功能的因素是多方面的，随着社会医学模式的转变，人们越来越多的关注癫痫患者的身心健康。所以减轻患者的认知功能损害对提高癫痫患者的生活质量是至关重要的。

[1]Fisher RS,Vickrey BG,Gibson P,et al.The impact of epilepsy from the patients'perspective I.Descriptions and subjective perceptions[J].Epilepsy Res,2000,41(1):39-51.

[2]洪震,黄茂盛，王蓓.癫痫患者的认知功能状况分析[J].临床神经电生理学杂志,2002,11(2):88-90.

[3]Hermann B,SeidenbergM,Bell B,et al.The neurodevelopmental impact of childhood-onset temporal lobe epilepsy on brain structure and function[J].Epilepsia,2002,43(9):1062-1071.

[4]Holtkamp M,Schuchmann S,Gottschalk S,et al.Recurrent seizures do not cause hippocampal damage[J].J Neurol,2004,251(4):458-463.

[5]Scholtes FB,Hendriks MP,Renier WO.Cognitive deterioration and electrical status epilepticus during slow sleep[J].Epilepsy Behav,2005,6(2):167-173.

[6]Austin JK,Dunn DW.Progressive behavioral changes in children with epilepsy[J].Prog Brain Res,2002,135:419-427.

[7]Walpole P,Isaac CL,Reynders HJ.A comparison of emotional and cognitive intelligence in people with and without temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(8):1470-1474.

[8]Thompson PJ,Duncan JS.Cognitive decline in severe intractable epilepsy[J].Epilepsia,2005,46(11):1780-1787.

[9]Maitland SB,Herlitz A,Nyberg L,et al.Selective sex differences in declarative memory[J].Mem Cognit,2004,32(7):1160-1169.

[10]Bjørnaes H,Stabell KE,Røste GK,et al.Changes in verbal and nonverbal memory following anterior temporal lobe surgery for refractory seizures:effects of sex and laterality[J].Epilepsy Behav,2005,6(1):71-84.

[11]Bengner T,Fortmeier C,Malina T,et al.Sex differences in face recognition memory inpatients with temporal lobe epilepsy,patients with generalized epilepsy,and healthy controls[J].Epilepsy Behav,2006,9(4):593-600.

[12]Li C,Brake WG,Romeo RD,et al.Estrogen alters hippocampal dendritic spine shape and enhances synapticp protein immunoreactivity and spatial memory in female mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(7):2185-2190.

[13]Tonekaboni SH,Beyraghi N,Tahbaz HS,et al.Neurocognitive effects of phenobarbital discontinuation in epileptic children[J].Epilepsy Behav,2006,8:145-148.

[14]Meador KJ,Loring DW,Moore EE,et al.Comparative cognitive effects of phenobarbital,phenytoin,and valproate in adults subjects[J].Neurology,1995,45:1494-1499.

[15]Chadwick DW,Anhut H,Greiner MJ,et al.International Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77.A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures[J].Neurology,1998,51:1282-1288.

[16]Seo JG,Lee DI,Hwang YH,et al.Comparison of cognitive effects of lamotrigine and oxcarbazepine in epilepsy patients[J].J Clin Neurol,2007,3:31-37.

[17]Meador KJ,Loring DW,Hulihan JF,et al.Differential cognitive and behavioral effects of topiramate and valproate[J].Neurology,2003,60(9):1483-1488.

[18]Baeta E,Santana I,Castro G,et al.Cognitive effects of therapy with topiramate in patients with refractory partial epilepsy[J].Rev Neurol,2002,34(8):737-741.

[19]Aldenkamp AP,Baker G,Mulder OG,et al.A multicenter,randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia,2005,41(9):1167-1178.

[20]Lee HW,Jung DK,Suh CK,et al.Cognitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients:A 1-year follow-up[J].Epilepsy Behav,2006,8:736-741.

[21]索国玲,唐洪丽,王秀利.丹参对幼年大鼠癫痫持续状态学习记忆及海马ChAT、AChE活性的影响[J].东南大学学报,2007,26(4):272-274.

[22]张明磊,杨金升,范磊，等.人参皂甙Rd对慢性颞叶癫痫大鼠空间学习记忆能力的影响[J].癫痫与神经电生理学杂志,2010,19(2):65-67.

[23]许明涛,李维,梅昌娲,等.川芎嗪改善癫痫大鼠水迷宫成绩和海马PS幅度[J].中国应用生理学杂志,2008,24(2):214-215.

[24]朱百科,李智雄,王净净,等.愈痫灵颗粒对戊四氮致痫大鼠水迷宫成绩的影响[J].癫痫与电生理杂志,2010,l9(1):1-3.

[25]裴林,刘春燕,裴逸然,等.天冰调督胶囊对点燃法致癫痫大鼠记忆行为学改变的影响[J].中国老年学杂志,2010,30(19):2809-2810.

[26]Smith ML,Elliott IM,Lach L.Cognitive,psychosocial,and family function one year after pediatric epilepsy surgery[J].Epilepsia,2004,45(6):650-660.

[27]Helmstaedter C,Reuber M,Elger CC.Interaction of cognitive aging and memory deficits related to epilepsy surgery[J].Ann Neurol,2002,52(1):89-94.

[28]Austin JK,Dunn DW,Johnson CS,et al.Behavioral issues involving children and adolescents with epilepsy and the impact of their families:recent research data[J].Epilepsy Behav,2004,5(Suppl 3):S33-S41.

[29]McAfoose J,Baune BT.Evidence for a cytokine model of cognitive function[J].Neurosci Biobehav Rev,2009,33(3):355-366.

[30]Galanopoulou AS,Bojko A,Lado F,et al.The spectrum of neuropsychiatric abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep[J].Brain Dev,2000,22(5):279-295.

[31]Theodore WH,Hasler G,Giovacchini G，et al.Reduced hippocampal 5-HT1A PET receptor binding and depression in temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2007,48(8):1526-1530.