阿德福韦酯联合中药扶正清肝解毒汤治疗慢性乙型肝炎73例临床观察

叶建明 胡启兴 翟强渠 王 辉 王德耿

江苏省涟水县人民医院感染科肝病康复中心，江苏淮安 223400

该院从2008年7月成立肝病康复中心起，坚持中西医结合，在《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称指南）的指导下，临床积极开展应用核苷（酸）类似物阿德福韦酯联合中药扶正清肝解毒汤治疗慢性乙型肝炎73例，通过2008年7月—2011年8月期间的临床随访观察经定期全面检测评价，并获得较好的应答疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对象系按照2000年9月（西安）中华医学会联合修订《病毒性肝炎防治方案》慢性乙型肝炎诊断标准[1]，先后从门诊感染科、肝病康复门诊和感染科住院病人中选择慢性乙型肝炎73例，其中男57例、女16例，年龄15~60岁，平均30.8岁；病史短的7个月，长的10年，年均3.1年，按肝功能损害不同程序分为轻度30例、中度39例、重度4例。慢性乙型肝炎73例，始治前的检查情况：血清生化学总胆红素≥34.2 ug8例、ALT≥2~5 VLN 56例、≥6~10 VLN 11例、≥10 VLN 6例；血清HBV-M、HBSAg及抗HBC均为阳性 （其中HBeAg阳性一大三阳60例；HBeAg阴性、抗HBe阳性一小三阳13例）；血清HBV DNA≥105~109拷贝/mL，平均≥106.2拷贝/mL；综合分析肝功能代偿状态良好，并排除其它病毒性肝炎的重叠感染。在73例慢性乙型肝炎病人中，始服阿德福韦酯初治的48例，其余25例系始服拉主夫定后发生耐药、变异而改阿德福韦酯复治的占34.25%。

1.2 治疗方法

阿德福韦酯10 mg，口服，1次/d，疗程 52~130周，在服阿德福韦酯基础上，同时联合服用自拟扶正清肝解毒汤：黄芪15~20 g、灵芝 10 g、刺五加 10 g、女贞子 15 g、枸杞子 10~15 g、丹参15 g、黄芩 6~8 g、金银花 10~15 g、虎仗 10~15 g、浦公英 15~25 g、连翘 15~20 g、绞股兰 15~20 g、珍珠草 20~20 g、甘草 6 g，旨在“益气扶正”、“扶正固本”、“清利 （肝胆）湿热”、“活血 （养肝解毒）”，并结合临床辩证和微观辨治加减（略）；1剂/d、三煎（每煎30 min），3次/d，饭前服，一般2~3个月病情好转稳定可停服，对个别病例机体免疫状态欠佳者可适当延长。

1.3 观察项目

主要观察治疗前后血清生化学总胆红素、ALT异常、复常及HBV-M、HBeAg阴转、血清转换率和血清HBV DNA阴转率以及耐药、变异等不良反应。

1.4 疗效（应答）标准

单项应答：①病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限；②血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换；③生化学应答：指血清ALT和AST恢复正常[2]。

联合应答：完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到（PCR）检测下限HBeAg血清转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后 ALT恢复正常，HBV DNA检测不出（PRC法）或检测下限[2]。

2 结果

应用阿德福韦酯联合中药扶正清肝解毒汤治疗52~130周，经全面检测进行综合分析评价其应答疗效：①HBeAg阳性大三阳组血清 HBV DNA≤103拷贝/mL(PCR 法)（48/60）82.19%、HBeAg转阴/抗HBe阳性（24/60）复常率 96.66%、三项联合应答率40%。②HBeAg阴性、抗HBe阳性，小三阳组 13例，血清HBV DNA≤103拷贝/mL(PCR法)（12/13）92.3%血清学 ALT异常（12/13）复常率92.3%，2项完全应答率92.3%;在始服阿德福韦酯初治的48例病人中，在治程12~14个月发生耐药者3例，其耐药率为6.25%。另在同期入选始服拉米夫定发生耐药变异、改用阿德福韦酯治疗的25例病人中，有7例血清学HBV DNA定量下降至≤103拷贝/ML（PCR法），HBeAg转阴、血清学转换、血清ALT复常，符合3项完全应答率28%；但其中有5例对阿德福韦酯又发生耐药，再次复治耐药率为20%。

至疗程结果经全面检测符合联合及停药要求标准者，给予停药9例，其中3例已逾7个月~1年以上，经近期临床随访检测，无异常变化，可属于持久应答。

3 讨论

目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦酯的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。临床试验表明：可明显抑制HBV DNA复制。对临床应用《指南》没有明确的推荐意见，但国内许多专家赞同联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可减少相互耐药的发生。现在总结自身经验的基础上，坚持中西结合在始服阿德福韦酯的同时，给予联合服用自拟扶正清肝解毒汤（黄芪、灵芝、刺五加、女贞子、枸杞子、丹参、黄芩、双花、虎杖、浦公英、连翘、绞股兰、叶下珠、甘草），其主要功用在于“益气扶正”、“扶正祛邪”、调节免疫、促进提高机体的免疫状态和抗炎保肝、改善肝功能；通过52~130周的临床治疗观察，经全面检测综合分析评价疗效，欣然获得较好的应答疗效，其血清学HBV DNA≤103拷贝/mL（PCR）82.9%及HBeAg转阴血清转换率40%，均高于国内文献报告、单用阿德福韦酯的应答疗效水平。但深感不足的是，该研究没有设计临床随机对照组的对比研究。

对机体的免疫状态与临床应答疗效的相关因素；《指南》十三[2]对拉米夫定治疗有关HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高的论述，治疗前ALT水平越高者，一般HBeAg血清学转换率也越高，不过临床实践证明：阿德福韦酯的疗效应答机制也是同样的。同时学习回顾2003年拉米夫定临床应用专家共识[3]，抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要标志，一般来讲，治疗前水平越高者，对抗病毒的应答越高，现在入选病例时，特别注意ALT基线水平的问题，也就是抓住最佳的治疗时机，该研究73例慢性乙肝患者，其ALT的基线水平在≥2VLN—5VLN者57例，≥6VLN—10VLN 11例，≥10VLN以上的 6例，其治疗结果：血清HBV DNA检测下降率至<103拷贝／mL占82.9%，HBeAg血清转换率40%的较好应答水平。这与ALT基线水平的较高呈重要相关。

关于阿德福韦酯治疗慢性肝炎的疗程和发生耐药的问题，《指南》里要求疗程至少1年，无固定疗程，在未实现三项联合应答前需长期服用，阿德福韦酯发生耐药较晚，一般发生在疗程1年以上，当发现耐药时应继续使用阿德福韦酯并加用拉米夫定同服3个月后，再改用单用拉米夫定更好，国内有些专家建议阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性肝炎可减少耐药的发生。该文 1例HBeAg阳性、HBV DNA 109拷贝，患者经阿德福韦酯治疗14个月发生耐药失败，发生耐药后及时加用拉米夫定6个月后停用阿德福韦酯改单服拉米夫定，经过88周的治疗经复查检测HBV DNA下降103拷贝，HBeAg血清转换、ALT正常，获得三项联合应答。由此充分说明发生耐药时，要及时采取对策和提高病人的依从性，坚持长期服药，定期随访检测，才能取得最佳疗效的必要性和重要性。

对实现抗病毒治疗的最佳应答目标和最终停药：《指南》对核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎也制定了停药标准[2]，在完成1年疗程时HBV DNA检测不出（PCR法）或低于<103拷贝/mL,ALT复常，HBeAg转阴，但未出现抗HBeAg阳性者，建议再继续用药。直至HBeAg血清转换，经检测2次，（每次至少间隔6个月，仍保持不变者可以停药），大三阳患者，在治疗1年后，只要实现了双达标，在巩固治疗1年，就有望最终停药。所谓“双达标是指乙肝病毒DNA呈阴性，同时HBeAg也出现血清转换”。一旦达到了这个目标，停药后病情反复机率很低。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会肝病学分会.病毒型肝炎防治方案[J].中华肝病杂志,2000（6）:324-329.

[2]中华医学会肝病分会,中华医学会感染病学会.慢性乙型肝炎防治指南[M].北京：中华医学会，2008：883-887.

[3]拉米夫定临床应用专家组.2003年拉米夫定临床应用专家共识[J].中华肝病杂志，2003（8）：497－499.