血清淀粉样蛋白A与肾脏相关疾病的研究进展

陈月梅 综述，蒋洪敏 审校

（中南大学湘雅二医院 检验科，湖南 长沙 410011）

血清淀粉样蛋白A与肾脏相关疾病的研究进展

陈月梅 综述，蒋洪敏 审校

（中南大学湘雅二医院 检验科，湖南 长沙 410011）

血清淀粉样蛋白A（Serum amyloid A Protein，SAA）是主要的急性时相反应蛋白，能非常敏感的反应炎症［1］。而在肾移植排斥反应和2型糖尿病肾病等肾脏相关疾病的发病过程中均有炎症反应的存在，SAA作为机体主要的急性时相反应蛋白在这些疾病的诊疗中发挥特殊作用。现就SAA在肾脏相关疾病中的临床价值做一综述。

1 血清淀粉样蛋白A概述

在急性炎症和创伤刺激等急性时相反应中，SAA的水平可在5－6小时内迅速升高约1 000倍，因此SAA是非常敏感的急性时相反应蛋白［1］，属载脂蛋白家族中的高度异质类蛋白质。SAA因是淀粉样变中主要组成成分淀粉样A蛋白的血清前体而得名［2］，是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白，代表了一个相对分子质量为12 000的家族。在许多慢性炎性反应中，亦可见到SAA升高。

SAA基因具有4个外显子和3个内含子，现已发现的4种人SAA基因（SAA1-SAA4）均在11号染色体（11p15.1）。SAA家族主要包括急性期SAA（acute phase serum amyloid A，A-SAA）和结构性SAA（constitutive serum amyloid A，C-SAA ）两种产物。A-SAA由SAA1和SAA2基因编码，CSAA则由SAA4基因编码，SAA3基因被证明是假基因。在急性期反应中A-SAA是主要的急性反应蛋白，在血清中显著升高，而C-SAA则变化不大。

SAA的表达调控有许多因子的参与，其可在肝脏细胞、脂肪细胞、泡沫细胞等多种细胞中表达［3，4］。机体受炎性刺激发生急性炎症时，活化的单核／巨噬细胞释放的白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子－α（TNF-α）分泌增加，刺激IL-6分泌增加，后者刺激肝脏细胞使得核转录因子KB（nuclear transcription factor-B，NF-KB）等转录因子上调 SAA启动子的转录表达从而产生SAA，IL-6的刺激作用受糖皮质激素的调控。此外在人脂肪细胞、人冠状动脉和颈动脉粥样硬化病灶中的绝大多数内皮细胞、泡沫细胞等细胞中均发现有SAAmRNA存在，这些细胞也会表达SAA［5］。炎症反应中，SAA能聚集中性粒细胞、单核细胞及T淋巴细胞，使其分泌多种促炎性细胞因子并且使这些细胞参与炎症，从而导致炎症的发生，充当着炎症前导和免疫刺激的角色［6］。此外，SAA还可通过免疫相关感受器TLR4的介导，引起炎性因子一氧化氮（NO）的分泌而导致炎症的发生［7］。

游离的SAA进入血浆后，能迅速与HDL结合，在SAA升高的炎症急性期，HDL可以更迅速地从循环中被清除。SAA结合HDL后，经由其N端与高密度脂蛋白（HDL）结合可以置换与HDL结合的载脂蛋白 A-I（ApoA-I）从而形成急性相时的SAA／HDL复合物。SAA还能与低密度脂蛋白片段结合，据报道，SAA／LDL复合物这一新的标志物能直接反映了血管内的炎症活动，可能是一个新的对稳定性冠心病患者预测预后比CRP、载脂蛋白等传统冠心病危险因素更敏感的的标记物［8］。SAA／HDL复合物的形成，使得血管上的蛋白聚糖更易于粘附HDL，而导致HDL分子片段被氧化或是被分解，使得HDL失去抗动脉硬化作用。

正常 人 血 清 SAA 值 为 0－0.78mg／L［9］。SAA的检测方法有ELISA、放免、免疫化学发光等。目前多常用ELISA方法，敏感性特异性均高，4－5小时即可得到结果，检测的SAA血浆浓度可最低至1mg／ml，也可以检测高于1 000mg／ml的血浆浓度，并且能定量检测分析大样本量的血样［10］。

2 血清淀粉样蛋白A在肾脏疾病中的临床价值

2.1 血清淀粉样蛋白A与肾移植排斥反应

器官移植中排斥反应的发生是导移植失败的主要原因，目前器官移植排斥反应的诊断主要依靠患者的临床表现，这延误了对早期移植排斥反应的检测，使得抗排异治疗延迟，严重影响器官移植的成功。SAA是机体主要的急性时相反应蛋白，其血清水平的测定是诊断移植排斥反应发生的新指标，尤其在诊断肾移植排斥反应中具有极大的应用前景。A.Hartmann等［11］的研究表明在诊断移植排异和评估抗排异治疗疗效时候，同时敏感的急性时相反应蛋白，SAA这一指标优于CRP。

国内盛秀芝［11］等对SAA在肾移植术后排斥反应诊断价值的研究中观察到与健康对照组相比，肾移植患者术后SAA水平显著升高，在术后第6-10天达到峰值，此后下降，血肌酐（Crea，Cr）变化同SAA，但两者变化有显著差异，SAA升高显著于Cr。若肾移植术后发生移植排斥反应，与未发生者比较，SAA水平在5天内会显著升高，此后降低，Cr亦会在5-10天升高，但升高幅度不大，与SAA的升高有显著差异。与健康对照者相比，肾移植患者术后尿素氮（Bun）与CRP均无明显变化。因此肾移植后5天内SAA水平显著升高要警惕肾移植急性排斥反应的发生，此外可见SAA这一指标在诊断急性移植排斥反应时比Cr敏感。CRP与SAA都是急性时相反应蛋白，但是它们在肾移植排斥反应中的变化明显不同，这可能与免疫抑制剂的使用有关。因此，急性时相反应蛋白在肾移植术后排斥反应的监测中，SAA要优于CRP。盛秀芝的研究与郭品娥［12］等类似的研究报道的肾移植术后SAA1-3天达高峰有差异，这可能与肾移植例数较少有关。由于SAA水平也可在感染时升高，故必须在排除感染的情况下，SAA的异常显著升高才对排异反应有重要的诊断价值［13］。

目前国内对SAA在肾移植排斥反应诊断中的作用的研究还不足，上文提到的两份研究例数均没超过10例，因此需要更多大规模、多中心、随机对照的临床研究实验来论证SAA在肾移植排斥诊断中的价值，以争取为临床诊断肾移植排斥反应提供一个简单方便快捷、花费少的血清学指标。

2.2 血清淀粉样蛋白A与2型糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的并发症之一，早期多无症状，以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。Dalla Vestra等的研究显示急性炎症因子与DN密切相关，推测在DN的进程中慢性低度炎症起到非常重要的作用。在白伟等［14］的研究中，2型糖尿病肾病组SAA水平较单纯糖尿病组显著升高（P＜0.05），单纯糖尿病组SAA水平较正常对照组显著升高（P＜0.05），2型糖尿病肾病中晚期非透析组SAA水平较正常对照组、单纯糖尿病组、2型糖尿病肾病早中期组显著升高（均P＜0.01）。证实了随着DN患者肾功能的恶化，血清SAA水平逐步增高，并且和尿白蛋白呈显著正相关，提示SAA与DN严重程度相关。盛秀芝等［15］类似的研究显示早期糖尿病肾病患者血清淀粉样蛋白A与其尿微量白蛋白具有一定相关性（r＝0.448），与血糖也具有较低相关性（r＝0.254），随着糖尿病肾病患者随着病程的不断发展，SAA会逐渐增高。因此，SAA可用做糖尿病肾病患者病情严重程度的评估指标，值得临床推广使用。

2.3 血清淀粉样蛋白A与慢性肾脏疾病

慢性肾脏疾病（CKD）患者体内存在微炎性反应状态，患者体内 TNF-a、IL-1B、IL-6等多种炎性因子异常表达［16］。在慢性肾脏疾病患者，血清SAA水平也升高，且无论其透析与否，其血清SAA水平均显著高于正常人，此外随着肾功能的逐渐减退，血清SAA水平亦逐渐升高，其升高与年龄、性别、血压、血红蛋白等因素无关，慢性肾脏疾病患者血清SAA水平的升高可能与 TNF-a、IL-B、IL-6等促炎性反应介质有关［17］。在慢性肾脏疾病透析患者中，透析膜和透析液的生物不相容性、透析液中内毒素的污染、反复穿刺瘘管引起的亚临床菌血症等更是慢性肾脏疾病透析患者炎性反应水平升高的主要原因，上述因素均可激活补体系统和炎性细胞来诱导炎性介质的释放，促进炎性反应［18］。

2.4 血清淀粉样蛋白A与肾癌

肾癌占成人恶性肿瘤的3%，且有升高趋势，行手术切除是治愈肾癌的唯一方案。但肾癌手术后易于复发并且小肾癌易转移，因此需要寻找敏感的肾癌标志物，以期早期发现复发，判断预后，指导临床治疗。近年研究发现SAA与肿瘤进展有关，可能对肿瘤的诊断及疗效观察具有潜在的应用价值［19.20］。在肾癌患者SAA升高者肿瘤特异生存期明显缩短，单多变量分析均示SAA是独立预后因素［21］。Ramankulov等［22］进一步研究发现对于局限性肾癌和正常人，血清SAA浓度没有显著差异，而对于转移性肾癌患者，血清SAA浓度是正常人的9倍，因此SAA这一血清学指标能用于早期发现肾癌复发、转移，以便对肾癌进行监控与随访。

3 展望

随着临床研究的进展，因SAA检测方法简单，可自动化大样本分析，适于临床应用，SAA在肾脏疾病的应用价值不断被发现。SAA这一机体主要的急性期反应蛋白可做肾移植排斥反应、2型糖尿病肾病、慢性肾脏疾病、肾癌复发这些肾脏相关疾病的诊断监测指标，并且能够评估2型糖尿病肾病的严重程度。目前临床对SAA的基础研究尚少，对SAA在肾脏相关疾病中的具体作用及作用机制尚不清楚，仍需要大量研究来发现SAA在肾脏相关疾病中的应用前景。

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1007－4287（2012）07－1334－03

陈月梅（1986－），女，湖南长沙人，检验技师，在读研究生，主要从事临床检验工作。

2011－09－25）