1例伊立替康联合化学治疗致迟发性腹泻伴骨髓抑制患者的药学监护

王茹稼，沈丽蓉

(1.台州恩泽医疗中心＜集团＞中心医院药剂科，浙江 台州 318001;2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科，浙江 杭州 310016)

伊立替康联合氟尿嘧啶(FOLFIRI)现广泛用于晚期结直肠癌治疗，不良反应不可避免，最常见不良反应为恶心呕吐、腹泻以及骨髓抑制[1]。临床药师在用药过程中加强监护，可及时发现不良反应并提出处理方法。笔者通过对1例伊立替康联合化学治疗致迟发性腹泻伴骨髓抑制患者的药学监护进行分析，旨在为临床提供参考。

1 病例概况

患者，女性，44岁，2011年4月6日因“结肠癌术后10月，发现盆腔占位10余天”，为进一步治疗入院。入院体格检查，体温36.7℃，脉搏93次/min，呼吸为20次/min，血压为111/75mmHg。神清，口唇无紫绀，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺无特殊。腹平软，腹正中、左下腹分别可见长约30×5 cm的手术疤痕，全腹未及明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。双侧Babinski征阴性。辅助检查示血常规白细胞计数4.5×109/L，血红蛋白 117 g/L，血小板计数 137×109/L，中性粒细胞计数3.1×109/L;小便常规隐血(++);肝、肾功能，大便常规，凝血功能、肿瘤标志物无明显异常。妇科B超示“左附件区囊性包块，转移灶待排;右附件区囊实性包块，性质待定”。右肩关节增强磁共振示“右侧肱骨头不规则片状异常信号，形态表现并非典型的转移征象，但不能完全除外，建议随访”。骨放射性核素扫描示“右肩放射性浓聚”。

2 治疗及药学监护

2.1 治疗经过

患者入院后完善相关检查，明确诊断为乙状结肠癌术后，盆腔、骨转移。该患者结肠癌术后，已行奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案治疗6次，因病情进展，于2011年4月21日改为FOLFIRI方案治疗，具体为“伊立替康270 mg，第1天+亚叶酸钙0.3 g第1天-第2天+氟尿嘧啶0.6 g，第1天-第2天+氟尿嘧啶1.8 g，微泵维持44 h”即第1天先用伊立替康270 mg，后静脉注射0.3 g亚叶酸钙，接着静脉注射0.6 g氟尿嘧啶，然后将氟尿嘧啶微泵维持;第2天，当微泵维持22 h时，关闭泵，再先后静脉注射0.3 g亚叶酸钙及0.6 g氟尿嘧啶，然后再打开微泵，总共微泵维持的时间为44 h，微泵里是1.8 g氟尿嘧啶及生理盐水。患者化学治疗后第5天，出现腹泻，但次数只有1次，此后几日症状如前，都未予重视。化学治疗后第8天，患者突然开始解水样便，次数增多，晨起解大便4～5次，予洛哌丁胺首剂4 mg(2片)口服，后每2 h口服洛哌丁胺2 mg，并辅以补液、营养支持治疗。化学治疗后第10天，患者腹泻症状缓解，予停用洛哌丁胺。化疗后的第11天，患者再次出现腹泻，解水样便，予口服洛哌丁胺2 mg，加用小檗碱片、蒙脱石散和双歧三联活菌胶囊止泻对症治疗。至2011年5月8日，患者大便次数正常，维持在1次/d。另外，在化学治疗的第14天，患者出现Ⅲ度白细胞减少，予重组人粒细胞集落刺激因子200μg皮下注射1次/d×3 d。2011年5月9日，复查血常规可，患者生命体征平稳，无明显不适，出院。

2.2 药学监护点

2.2.1 迟发性腹泻

患者在使用伊立替康第5天后即出现腹泻，症状较轻，患者未予重视，也未通知医生及药师。到化学治疗后第8天，患者腹泻症状加重，临床药师查阅了相关资料，及时与医生沟通，考虑是伊立替康引起的迟发性腹泻。

伊立替康是半合成的喜树碱衍生物，为细胞周期特异性药物，在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为活性代谢产物。伊立替康及其活性代谢产物能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，阻断DNA的复制从而达到抗肿瘤活性[2]。迟发性腹泻多发生于给药后24 h，出现第1次稀便的中位时间为输注伊立替康后第5天。临床研究表明，20% ～40%的患者接受伊立替康治疗可出现3～4度腹泻，甚至致化学治疗方案提前中止[3-4]。

伊立替康导致迟发性腹泻的机制还不是很明确，第1种机制认为是由伊立替康的活性代谢产物对肠黏膜的直接组织损伤引起;第2种机制认为是伊立替康可导致明显的肠黏膜损伤，包括肠壁的增厚、出血、水肿、隐窝数量减以少及伪膜物质的生成;另外一种机制认为伊立替康增加了大鼠结肠环氧合酶-2的表达，从而增加了肠黏膜和平滑肌细胞对前列腺素E2的分泌[5]。另外也有研究表明，伊立替康导致了血栓素A2的生成增加，从而导致结肠氯离子分泌增加而失水，而前列腺素E2和血栓素A2导致的结肠黏膜二次损伤引起了迟发性腹泻[6]。

对于迟发性腹泻的治疗，传统的止泻药往往无效，原则上应对症治疗，主要是及时补充体内丢失的液体和电解质，并尽早口服洛哌丁胺，必要时加用生长抑素。特别要注意洛哌丁胺的用法[7]:首次服用4 mg，然后每2 h服药2 mg，这种治疗需持续到最后1次稀便结束后12 h。洛哌丁胺不能用于预防治疗，并且不得连续用药超过48 h。若腹泻持续48 h，应停用洛哌丁胺，改用其他治疗腹泻的药物，并开始预防性口服广谱抗菌药物，同时接受胃肠外营养支持，保持水、电解质及酸碱平衡。本患者第1次腹泻应用洛哌丁胺后症状明显改善，但停药后腹泻加重，症状反复，予洛哌丁胺加用小檗碱片、蒙脱石散以及双歧三联活菌胶囊止泻对症治疗后，症状明显改善。

2.2.2 骨髓抑制

中性粒细胞减少是伊立替康的剂量限制性毒性之一，而氟尿嘧啶也较常引起白细胞减少。李利亚等[8]报道，伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌患者32例中，中性粒细胞减少的发生率为81.3%，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少为25%。因此在化学治疗时应注意监测血象。当出现中性粒细胞减少症(4级)、发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少症3～4级、发热2～4级)、血小板减少症和白细胞减少症(4级)时，伊立替康和(或)5-氟尿嘧啶的剂量应减少15% ～20%[9]，并且要等中性粒细胞计数高于1.5×109/L时，方可恢复伊立替康化学治疗。

该患者伊立替康联合氟尿嘧啶化学治疗后，2011年5月4日查血常规示白细胞计数1.5×109/L，血红蛋白89 g/L，血小板计数70×109/L，中性粒细胞计数1.0×109/L。予重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞，2011年5月9日查血常规示白细胞计数8.1×109/L，血红蛋白98 g/L，血小板计数79×109/L，中性粒细胞计数6.0×109/L。

3 讨论

该患者第1次使用伊立替康抗肿瘤药物，发生了严重的腹泻伴Ⅲ度白细胞减少，及时予止泻、升白细胞对症治疗，患者症状改善。考虑到患者该次腹泻及骨髓抑制比较严重，建议下次化学治疗方案可改为奥沙利铂卡培他滨。伊立替康联合化学治疗引起的迟发性腹泻，如处理不当会引起死亡[10]。因此临床在使用该药时一定要加强监护，及早发现，更要重视对患者及其家属的教育，因为只有患者才能最先感知症状，以利把握好用药时间，降低对患者的损伤，保证用药安全有效。

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