几种毒剧中药治疗消化道恶性肿瘤的研究进展

陈 亮

（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193）

有毒中药自古有记载，《神农本草经》将中药分成上中下三品，并云“下药，一百二十五种，为佐使。主治病，以应地。多毒，不可久服。欲除寒热邪气，破积聚，愈疾者，本下经。”下品药多为有毒中药，主治症瘕积聚，痈疽恶疮，并有解毒杀虫等功效，临床应用中屡见有毒中药对恶性肿瘤的治效验案，现代研究中也发现很多有毒中药具有抗肿瘤活性。本文拟选几种代表性毒剧中药，就其近年来治疗消化道恶性肿瘤的研究进展作一综述。

1 砒霜（As2O3）

《日华子本草》始载砒石，有大毒，主含三氧化二砷，为天然产含砷矿物砷华、毒砂或雄黄等矿石的加工制成品又名信石，其升华精制品即砒霜。《本草纲目》记载其功效曰“除鼻勿喘积痢烂肉，蚀瘀腐瘰疬”又“蚀痈疽败肉，枯痔杀虫”。

1.1 食管癌

谭立军等[1]发现As2O3能诱人食管癌细胞株的凋亡，且发现As2O3诱导人食管癌细胞凋亡不依赖Fas/FasL的启动，而直接作用于线粒体，活化Caspase-3导致凋亡[2]。邓友平等[3]观察发现Ec109细胞经As2O3处理后，光学显微镜下可见到明显的凋亡细胞，细胞凋亡原位检测发现DNA断裂，Western blot检测表明c-myc基因的表达下降。石熠慧等[4]发现As2O3对食管癌EC1.71，胃癌7901有明显的促凋亡作用，形态上出现典型的凋亡改变，流式检测有20%左右的凋亡百分率。但实体瘤的调亡百分率明显低于NB4细胞。

1.2 胃癌

蔡明等[5]实验证实了As2O3能明显抑制肿瘤细胞的生长，而且呈显著的浓度-作用时间依赖性。发现As2O3给药早期就可以发挥对人胃癌MKN-28细胞的生长阻滞作用。顾琴龙等[6]发现低浓度As2O3有诱导胃癌细胞株分化作用，但不能完全逆转癌细胞的恶性生物学特性。刘少龙等[7]研究可见2μmol/LAs2O3+照射组和5μmol/LAs2O3+照射组都较单纯照射组的细胞存活率有所下降，且与单纯照射组比较差异有显著性（P＜0.0l）。

1.3 大肠癌

姚和瑞等[8]发现As2O3能明显抑制大肠癌细胞株SW620的生长，其作用呈剂量及时间依赖性。进一步的实验结果提示As2O3作用后，随其浓度升高，SW620细胞系PCNA（周期素）阳性细胞数逐渐下降。蔡洪培等[9]发现表阿霉素、低剂量As2O3与对照组相比可明显抑制裸鼠腹水的生长，延长生存期（P＜0.01），中高剂量As2O3除上述作用外还可通过诱导肿瘤细胞凋亡，消除腹腔内肿瘤细胞，抑制腹水生成，并使裸鼠寿命明显延长。郁宝铭等[10]观察发现As2O3诱导的LoVo细胞死亡呈现凋亡特征，研究表明随着药物作用时间延长，凋亡细胞比例逐渐增加。As2O3在低浓度时主要干扰细胞在S期的通过，高浓度时则选择性诱导S期细胞凋亡。

2 斑 蝥

为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的全体，有大毒，首载于《神农本草经》“主寒热、鬼注蛊毒、鼠瘘、恶创疽，蚀死肌，破石癃。”斑蝥素是其主要成分，近年相继合成了多种斑蝥素衍生物，如斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等。这些化合物较斑蝥素毒性明显降低，药理作用更加明确。

2.1 食管癌

白学章等[11]将老年食管癌放疗患者随机分为单放组，及复方斑蝥注射液（人参、黄芪、刺五加、斑蝥）加放疗的综合组。结果综合组在近期有效率，1年生存率，急性血液毒性发生率上均优于单放组，统计学有差异性。李保庆等[12]观察术前应用斑蝥酸钠诱导的食管癌患者肿瘤细胞凋亡率为（8.30±2.32）%，高于对照组（4.99±2.14），且实验组G0/G1期细胞减少，G2/M期细胞明显增多。梁枫等[13]发现，斑蝥酸钠作用24h致食管癌细胞出现明显生长抑制现象，大剂量组可见凋亡峰，凋亡率明显增加，与细胞对照组相比差异有显著性意义。

2.2 胃癌

成浩等[14]实验表明去甲斑蝥素对人胃癌SGC-7901细胞增殖有抑制作用，随浓度升高、时间延长，作用增强，呈剂量—时间依赖关系。梁枫等[15]发现斑蝥酸钠作用24h致胃癌细胞出现明显生长抑制现象，可见凋亡峰，凋亡率明显增加，与细胞对照组相比有显著差异性，细胞生长阻断在G1期。进一步分析斑蝥酸钠处理前后人胃癌细胞BGC823中Bcl-2，p53基因表达的变化。发现不同剂量斑蝥酸钠作用24h均可使Bcl-2，p53基因在人胃癌细胞BGC823中的表达下降。认为斑蝥酸钠可抑制Bcl-2，p53基因在人胃癌细胞BGC823中的表达[16]。

2.3 结肠癌

王军辉等[17]用FOLFOX4方案加斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗晚期结肠癌患者，常规化疗的对照组仅用FOLFOX4方案，结果治疗组总有效率、治疗前后Karnofsky评分、及毒副作用方面明显优于对照组。曾柏荣等[18]以仙蝥抗癌片（由西洋参、天仙子、斑蝥、山慈菇、莪术等组成）治疗中晚期消化道恶性肿瘤患者，并与单纯化疗作对照。结果表明仙蝥抗癌片抗癌抑瘤作用与化疗基本相同，但仙蝥抗癌片能改善临床症状，尤具明显镇痛作用，且能提高患者免疫功能，稳定生存质量，对患者血象无明显毒副作用。翁欣然等[19]对2005年1月一2008年3月消化道肿瘤后腹膜淋巴结转移的患者行复方去甲斑蝥素合三维适形放射治疗，有效率为75%，高于对照组，差异显著（P＜0.05）。

3 狼 毒

主要分布在我国西北地区，又名西北狼毒，其正品应为《本草纲目》中所记载的瑞香科植物狼毒，又名断肠草、红狼毒、山萝卜等，是生长于高山和草原的一种多年生草本植物。《本经》中指出，狼毒“破积聚，治恶疮，消蛊毒”为毒剧中药。

3.1 胃癌

冯威健[20]和日本学者观察了尼地吗琳对体外培养的人白血病K562和胃癌Kato，MKN-28，MKN-45的细胞生长和克隆形成的抑制作用，发现其对以上细胞的细胞增殖抑制浓度均在0.007-0.00012ug/ml范围。焦效兰等[21]以不同剂量的瑞香狼毒水提物（SCLA）灌胃给药后，在不同时间采集小鼠血清，处理体外培养的人胃腺癌SGC-7901细胞，发现SCLA药物血清对人胃腺癌SGC-7901细胞增殖的抑制作用与药物剂量呈正相关。黄费样等[22]以不同剂量的分子量＜1万的瑞香狼毒乙醇提取物小鼠药物血清处理BEL7402，SGC7901和L1210细胞，结果SCFS小鼠药物血清对上述3种细胞的增殖有显著抑制作用。并与给药剂量呈正相关。

3.2 结肠癌

冯威健等[23]从西藏产瑞香狼毒的甲醇提取物中分离得到了6种二萜类活性成分。发现其中尼地吗琳具有较强的抗癌活性，是瑞香狼毒抗癌作用的主要成分。并将瑞香狼毒提取物尼地吗琳对小鼠以0.01～0.02mg/kg体质量腹腔注射，可使结肠癌26小鼠的生命延长41%。

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