儿童异基因造血干细胞移植后并发可逆性后部白质脑病综合征1例分析及文献复习

刘 凯 田培超 王怀立 罗 强 王 越 禚志红△ 谢新生

1996年Hinchey等［1］首次报道15例“可逆性大脑后部白质脑病综合征”。随着近些年MRI在临床中广泛应用，相关病例报道逐年增多，然而儿童患者少见，异基因造血干细胞移植后并发RPLS的儿童病例更为罕见。在临床中，因起病急骤，症状较重，多易误诊。若及时诊治，神经系统症状和影像学改变能完全恢复，不留后遗症；否则可造成大脑永久性损伤。本文报道1例儿童异基因造血干细胞移植后并发RPLS，对临床表现、影像学资料及治疗结果进行分析，并复习相关文献，以提高对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，5岁，2010年6月发现脾脏肿大，至我院行骨髓细胞学及BCR／ABL基因检查，确诊为“慢性粒细胞白血病－慢性期”。应用羟基脲及DA方案治疗，效差。于2011－09－19再次至我院拟行异基因造血干细胞移植术，术前父子配型显示3个位点相合，并确定父亲为供者。入院检查：体温36.5 ℃，心率88次／min，呼吸22次／min，血压120／80 mmHg。无贫血貌，全身皮肤黏膜无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。心肺无异常。肝脏肋缘下可触及，脾脏肋缘下约1cm。神经系统检查未见异常。实验室检查：尿常规、肝功、肾功、电解质均正常。于9月19日至9月26日按Bu／Cy＋ATG方案进行预处理，患儿生命体征稳定。9月29日患儿行HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植术，移植过程顺利，且达到植活标准。于9月30日患儿开始应用甲氨蝶呤、环孢霉素预防移植物抗宿主病（GVHD）。10月7日，患儿出现皮疹，因不排除GVHD的可能，静滴甲强龙20mg／d。至10月20日患儿血压140／95 mmHg，将静点甲强龙改为口服强的松20mg／d。10月22日患儿突然出现恶心、呕吐、意识障碍、抽搐等症状，紧急给予吸氧、应用心电监护，测体温36.7℃，心率130次／min，呼吸23次／min，血压135／88mmHg，双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝，心肺听诊无异常，肝脏肋缘下3cm可触及，脾脏肋缘下2cm可触及，脑膜刺激征及病理征阴性。随后心率逐渐上升至170～180次／min。查心电图示窦性心动过速，考虑“高血压脑病”。停用激素、环孢霉素，给予“甘露醇、呋塞米、地西泮”等药物治疗，当日患儿血压降至正常并维持在90～100／70～80mmHg，心率恢复正常。10月23日查头颅MRI示双侧顶后区皮层、左侧顶叶侧脑室旁髓质片状长T2信号，FLAIR序列呈稍高信号，DWI序列弥散未见受限。重新诊断为“可逆性白质脑病综合征；造血干细胞移植术后”。继续应用“甘露醇、呋塞米”治疗1周，患儿精神好转，意识正常，恶心、呕吐、抽搐等症状消失。发病第9天复查头颅MRI正常。

2 讨论

可逆性后部白质脑病综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）是一种由多种病因引起以神经系统受损相对良性的神经影像学综合征，儿童患者少见。据我们所知，国内少有关儿童慢粒行异基因造血干细胞移植后并发RPLS的病例报道。

2.1 病因及发病机制 异基因造血干细胞移植导致RPLS主要与预处理方案中大剂量放化疗、免疫抑制剂应用、感染与抗感染治疗、移植后排斥反应导致的血管内皮细胞损伤有关［2－4］。其发病机制不明确，可能为免疫抑制剂或细胞毒性药物，尤其是环孢霉素和他克莫司，除直接造成高血压或间接致肾功能障碍而升高血压外，还能造成低镁血症，抑制钙离子，使脑血管痉挛［5］，使内皮细胞受损。由于内皮细胞紧密连接、基底膜及脑血管周围的星形胶质细胞构成血脑屏障，而内皮细胞是构成血脑屏障主要功能的单位，一旦内皮细胞受损，不仅导致脑血管自动调节障碍，还致使血脑屏障破坏，尤其高血压情况下，基底膜及胶质细胞无法阻止液体从开放的紧密连接处渗出，且液体还可通过胞饮作用穿过内皮细胞质渗到脑实质，造成血管源性脑水肿［6－7］，导致RPLS。但此种反应与他克莫司、环孢霉素血药浓度关系不大［8］。激素联合免疫抑制剂治疗时，虽有良好的协同免疫抑制作用，但有发生激素相关性高血压的危险［9］。当血压突然升高并超过脑血管自动调节上限时，由于脑血流过度灌注，使动脉血管被动扩张导致血管受损，局部细小动脉收缩和扩张，毛细血管床受到损伤，内皮细胞之间紧密连接开放，通透性增高，血浆成分渗入脑实质，发生血管源性水肿［6，10－12］，也可导致RPLS。

本例患儿在应用激素治疗前经过预处理阶段及应用环孢霉素等药物治疗，但是血压及肾功能正常，未发生RPLS，为何应用激素后却出现RPLS的典型症状与影像学改变，并伴有血压急剧升高。我们推测内皮细胞损伤可能不足以引发RPLS，而激素诱发的血压急剧升高是RPLS发生的关键。但P.de Laat等［13］报道7例RPLS中3例应用激素，而其中2例血压正常；尹綺琪等［9］报道的5例RPLS中有4例应用激素且血压升高，1例未应用激素而血压也升高；Birol Baytan等［3］报道的4例RPLS中，有1例未应用激素却出现血压升高。既往文献中也有患儿血压正常却出现RPLS的报道。因此高血压是RPLS的诱因还是结果仍未可知。

2.2 诊断及鉴别诊断 RPLS突出表现为在原有疾病的基础上出现神经系统症状如头痛、呕吐、意识障碍、癫发作、皮质盲或其他视觉异常等，并伴或不伴血压急剧升高。主要累及顶枕叶，额叶、颞叶、小脑、脑干、基底节、大脑皮质、胼胝体压部等也可受累［14－15］。MRI显示T2像呈高信号，DWI呈低信号或等信号，ADC呈高信号，FLAIR序列一般呈高信号［11－12，15］。经积极治疗，临床症状及影像学改变在短期内可以完全恢复。因此临床医师往往将其良性临床过程、神经系统症状及典型的神经影像学改变及变化作为诊断依据。然而相对非特异性的临床症状而言，CT／MRI等影像学则是诊断的主要依据，尤其MRI是诊断RPLS的最有价值的手段。

根据RPLS发生机制不难看出，本病的实质是多种原因造成血脑屏障破坏，导致液体广泛弥散于脑白质，出现血管源性脑水肿，使脑组织细胞外自由水增多且无明显弥散受限。因此病灶处呈长T2（即T2像高信号）。弥散加权成像（diffusion－weighted imaging，DWI）是一种用于观察水分子的弥散过程，提供水分子净移动的定性信息的特殊T2加权像，水分子弥散正常时呈等信号，弥散受限时呈高信号；表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）表示组织水肿的弥散能力，其值的大小反映水分子移动的自由度。因此DWI序列呈低信号，ADC图像呈高信号。由于在T2加权像中，脑脊液（自由水）也呈高信号，易与病灶相混淆，需要用到流体衰减转换复原序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）抑制周围脑脊液信号，使病灶区域显影更清晰。在FLAIR序列中，病灶一般呈高信号。

本例患儿在异基因造血干细胞移植术后应用免疫抑制剂的过程中突然出现血压升高及神经系统症状，头颅MRI示双侧顶后区皮层、左侧顶叶侧脑室旁髓质片状长T2信号，FLAIR序列呈稍高信号，DWI序列弥散未见受限。经停用甲基强的松龙、降血压、降颅压等对症治疗，临床症状消失，影像学改变也在9d内恢复正常。由于该患儿的病因、临床症状、影像学改变及可逆性的良性过程不仅均符合RPLS的特点，且与既往文献报道相一致，因此RPLS诊断明确。

由于异基因造血干细胞移植后可出现中枢神经系统白血病（Central nervous system leukemia，CNSL），常表现为头痛、呕吐、视觉障碍、抽搐、昏迷等，与RPLS表现相似。但是CNSL的CT表现一般为脑池、脑沟消失，增强扫描显示脑池脑沟明显强化。且因软脑膜弥漫浸润，脑脊液吸收障碍，可出现交通性脑积水，CT显示脑室系统对称性扩大。MRI则显示T1像呈等信号或稍高信号，T2像呈稍低信号，增强后明显强化。而本例患儿的MRI与上述特点不符，且未经鞘注化疗药物治疗，临床症状及MRI改变在短期内恢复正常。因此诊断为RPLS，排除CNSL。

2.3 治疗 RPLS的治疗尚无有效手段，许多学者认为除停用可疑的药物外，积极降血压及抗癫治疗是关键。

RPLS强调在4～6h内将血压逐步降至正常，同时监测血压水平。但在第1小时内平均动脉压下降不应超过25%，否则过快降压导致脑灌注不足加重脑损伤［16］。常用的推荐药物有拉贝洛尔、心痛定、尼莫地平、硝普钠等。尼莫地平是钙离子拮抗剂，具有解除血管痉挛，保护神经作用而推荐使用。而常用降压药硝酸甘油可加重扩张脑血管而加重病情，因此慎用。

综上所述，RPLS的临床表现以神经系统症状为主，影像学检查是诊断本病的主要依据，且MRI是确诊本病最有价值的方法。积极停用可疑药物、降血压、降颅压、镇静等对症治疗，临床症状及影像学改变可短期内恢复正常。

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