抗肿瘤放射增敏剂的临床研究进展

陆海鹏，农英高

(广西民族医院，广西 南宁 530001)

放射治疗是治疗中晚期肿瘤的重要手段之一，其中影响放射效果最主要因素是实体瘤中存在的乏氧细胞，其对放射线的耐受性比氧细胞强2.5～4倍，因此常规剂量放射治疗时，这部分细胞不能被杀死，限制了放射治疗的效果，成为肿瘤复发和转移的根源[1]。放射增敏剂是能够增强生物体放射敏感性的一类物质，能降低乏氧细胞对放射线的抗性，提高肿瘤治愈率，对于临床治疗具有重要意义。现对放射增敏剂的研究进展综述如下。

1 细胞毒类药物

1.1 卡铂

卡铂为第2代铂类抗肿瘤药，作用机理与顺铂相同，而胃肠道及肾脏毒性明显较低。卡铂与顺铂的药代动力学有差异，前者更适合作放射增敏剂[2]。其作用机制主要是引起靶细胞DNA的链间或链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长，属周期非特异性药物;除细胞毒作用外还可抑制放射杀伤后肿瘤细胞的DNA修复，从而促进肿瘤细胞死亡，且不良反应小[3]。宋祥玉等[4]将180例食管癌患者随机分为卡铂+放射治疗组(卡放组)和单纯放射治疗组(单放组)，近期疗效结果显示，卡放组的完全缓解率达52.2%，单放组为36.7%(P＜0.05);卡放组和单放组 5年生存率分别为22.2%和10%(P＜0.05)，差异有统计学意义。

1.2 紫杉醇类

紫杉醇是一种新型植物类抗微管药物，国外研究已证明，其具有明显放射增敏作用，并呈时间依赖性，与药物浓度无相关性，并认为药物浓度一旦达到细胞毒性作用水平后，提高放射增敏效应的主要因素取决于药物作用时间的延长而不是药物浓度的增加[5]。魏光敏[6]将45例手术不能切除的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌的患者随机分为小剂量紫杉醇加放射治疗组(A组)和单纯放射治疗组(B组)进行治疗，结果A组有效率为78.3%，B组有效率为 40.9%(P ＜0.05)，差异具有统计学意义。

多西他赛对多种肿瘤细胞有放射增敏作用，与放射治疗、化学治疗配合治疗融合晚期鼻咽癌有较好疗效，毒副反应较轻[7]。陈群等[8]将74例Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分为放射治疗同步多西他赛组和单纯放射治疗组，结果两组有效率分别是81.1%和 75.7% ，而完全缓解率分别是 32.4% 和 10.8%(P ＜ 0.05)。葛小林等[9]将48例不能手术或拒绝手术的中晚期食管癌患者随机分成增敏组和单放组，每组24例，增敏组在放射治疗的同时给予多西紫杉醇15 mg/(m2×周)，连用6周，两组放射治疗方法相同。结果低剂量多西紫杉醇联合放射治疗可以提高中晚期食管癌的局部控制率，说明低剂量多西紫杉醇可以起到放射增敏作用。

1.3 嘧啶类似物

吉西他滨为新一代胞嘧啶核苷酸衍生物，是一种新型的细胞同期特异性抗肿瘤药物，其放射增效机制可能与抑制DNA双链断裂修复有关[10]。胡健莉等[11]将47例中晚期宫颈癌患者分为2组，A组22例给予放射治疗加吉西他滨，B组25例给予单纯放射治疗，用免疫活化SP法测定微血管密度(MVD)，TUNE法检测癌组织凋亡标记指数(ALI)。结果A组MVD表达降低的程度(1 600根/mm2)明显高于B组(200根/mm2)，P＜0.01;A组诱导 ALI增加 0.57%，明显高于 B 组的 0.24%(P ＜0.05)。提示吉西他滨增敏剂使宫颈癌放射治疗早期血管生成减少，细胞凋亡增加，局部肿瘤体积缩小的速度加快。

1.4 DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制药剂

羟基喜树碱为DNA合成抑制剂，作用机制为抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，联合放射治疗时，能使DNA链断裂，并阻碍断裂点的修复，有利于凋亡程序的启动[12]。张玉田等[13]的研究表明，羟基喜树碱用于治疗局部晚期非小细胞肺癌，能提高近期疗效、1年生存率和局控率，减少远处转移率，且不增加相关毒性，是一种安全有效的治疗方法。曾凡玉等[14]观察了59例无远处转移的鼻咽癌患者，羟基喜树碱加放射治疗组和单纯放射治疗组3年生存率分别为 82.8%和 17.2%，局部复发率分别为 76.7%和 26.7%，肿瘤消退率分别为96.6%和80%(P＜0.05)，说明羟基喜树碱是一种安全的抗癌药，与放射治疗联合应用能增强疗效。

1.5 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼对EGFR高表达的胃癌细胞具有一定放射治疗增敏作用，可降低胃癌细胞增殖能力，并可诱导细胞凋亡，改变细胞周期分布，因而在进展期胃癌的辅助治疗中，放射治疗联合EGFR靶向药物具有一定的应用前景，值得深入研究[15]。

2 硝基咪唑类药物

注射用甘氨双唑钠是我国研制的具有自主知识产权的国家一类抗癌新药，被称为“Chinese Miso”(中国咪唑，简称 CMNa)。甘氨双唑钠是一种低毒、高效的新型增效剂，能和肿瘤细胞的化学结构相连，组成一个新结构，对肿瘤细胞的蛋白质、核酸和DNA均有杀伤作用。其作用机制为:肿瘤细胞受照射后，核酸、蛋白质中的电子发生长轴转移，分子极化，甘氨双唑钠的亲电子作用能够捕获肿瘤细胞受损分子上的电子，形成分子阳离子自由基，使损伤固定;另外，甘氨双唑钠能抑制DNA修复酶，进一步抑制受损DNA分子的修复及肿瘤细胞的修复，特别是通过抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死损伤修复和亚死损伤修复，从而提高对射线及化学治疗药物的敏感性，增强对乏氧细胞的杀灭作用，进而提高肿瘤患者的完全缓解率[16]。Ⅲ期临床试验中，选择402例头部、食管和肺部肿瘤患者，随机分成试验组(268例)和单纯放射治疗组(134例)，用常规放射治疗方案加甘氨双唑钠对照品(800 mg/m2，用生理盐水稀释溶解)30 min内静脉滴注，1 h内进行常规放射治疗，每周用药3次;结果表明，试验组的肿瘤治疗有效率为41.2% ，单纯放射治疗组有效率为 54.8%(P=0.001 2)，且毒性小，具有很好的放射增敏作用[17]。顾红芳等[18]观察57例经病理学确诊的食管癌患者，放射治疗加用甘氨双唑钠组和单放组的完全缓解率分别为 55.26% 和 26.32%(P ＜ 0.05)，表明甘氨双唑钠具有较好的放射增敏效果。张景伟等[19]将206例肿瘤患者随机分为两组，结果放射治疗加用甘氨双唑钠组和单放组的完全缓解率分别为 49.6%和 32.1%(P ＜0.05)，且达到完全缓解和部分缓解增敏所用放射剂量明显少于单放组。葛方红等[20]将52例经病理学确诊的鼻咽癌随机分为试验组(甘氨双唑钠+常规放射治疗)和对照组(单纯常规放射治疗)，结果试验组的鼻咽部原发灶和颈淋巴转移灶完全缓解率分别为88.5%和80.8%，高于对照组的 65.4%和 57.7%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);试验组达到完全缓解和部分缓解的照射剂量低于对照组，鼻咽部原发灶和颈淋巴转移灶疗效达时的放射增敏比为1.24和1.20。可见，甘氨双唑钠对鼻咽癌放射治疗有一定增敏作用，可提高近期疗效。刘建民等[21]将46例经病理学确诊的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者均分为试验组(A组，放射治疗加甘氨双唑钠)及对照组(B组，单纯放射治疗)，两组放射治疗方法相同，A组在放射治疗的同时加用甘氨双唑钠(800 mg/m2)，每周3次至疗程结束;B组为单纯放射治疗，结果A组的有效率为82.6%，显著高于B组的52.2%(P＜0.05)。可见，甘氨双唑钠对局部晚期非小细胞肺癌有放射增敏作用，可提高有效率。

3 中药制剂

3.1 马蔺子提取物马蔺子素

其商品名为安卡，在国内已经被批准上市。单娟等[22]收集120例恶性肿瘤患者，应用马蔺子素合并放射治疗对食管癌、肺癌进行放射增敏的前瞻性研究，结果显示马蔺子素对放射增敏的近期疗效显著，综合组完全缓解率为66.67%，单放组完全缓解率为35.00%，差异具有统计学意义;食管癌、肺癌及淋巴结有转移者，远期疗效均有不同程度的提高。李曙平等[23]将158例经病理学证实为鼻咽癌的患者随机分为马蔺子素联合放射治疗组(治疗组)和单纯放射治疗组(对照组)，两组放射治疗方法、剂量相同，治疗组在放射治疗的同时服用安卡110 mg/次，2次/d，直至放射治疗结束。结果治疗组远期生存率明显高于对照组(P＜0.05);治疗组复发率为17.95%，明显低于对照组的32.50%(P＜0.05);治疗组死于局部复发者亦明显低于对照组，分别为11.10% 和 28.75%(P ＜0.05)。可见，马蔺子素联合放射治疗鼻咽癌，能明显提高鼻咽癌的局部控制率，减少局部复发率和提高远期生存率，同时未增加正常组织的放射损伤。

3.2 汉防己甲素

汉防己甲素主要存在于千金藤属植物粉防己的根中，为双苄基异喹啉类衍生物。曹远东等[24]将112例鼻咽癌患者随机分为治疗组和对照组，治疗组服用汉防己甲素，每次40 mg，3次/d，直至放射治疗结束，放射治疗采用6MV－X线常规分割外放射治疗。对照组单纯放射治疗，放射治疗结束后1个月鼻咽部复查评价疗效，近期有效率治疗组为 89.3%，对照组为69.6%(P＜0.05)。

3.3 三氧化二砷(As2O3)

三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，对卵巢癌、宫颈癌等肿瘤的放射治疗具有增敏效应[25－26]。

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