吲达帕胺缓释片致严重肝损害

廖 音，程 晟（首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050）

1 临床资料

患者，女，59岁，于2010年8月24日因腹胀、肝功能异常入院。患者既往窦性心律过缓，心律不齐，高血压9年，血脂代谢异常，胆囊切除术后。无药物过敏史，无烟酒不良嗜好。2010年2月为行起搏器植入术入院，诊断为2型糖尿病，血生化检查示肝功能正常，出院后服用降压药硝苯地平控释片30 mg，qd；缬沙坦片80 mg，qd；阿托伐他汀片20 mg，qn；阿卡波糖片50 mg，tid。2010年3月10日就诊于我院门诊，调脂药改服氟伐他汀40 mg，qd。2010年4月7日就诊于我院门诊，降压药加用吲达帕胺缓释片[纳催离，施维雅（天津）制药有限公司，批号9G1325]1.5 mg，qd。患者于2010年5月18日就诊于门诊，血生化检查：ALT 93 IU·L-1，ALP 129 IU·L-1，停用氟伐他汀，服用葡醛内酯片100 mg，tid。8月13日复查血生化，转氨酶继续升高，偶感腹胀，无纳差、乏力等症状，随后收入我院。入院查体：身高162 cm，体重80 kg，体温正常，皮肤巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。血常规检查未见异常。入院血生化检查：ALT 264 IU·L-1，AST 90 IU·L-1，ALP 194 IU·L-1，GGT 328 IU·L-1。病原体检查：甲型、丙型、戊型肝炎病毒抗体，乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体及核心抗体，巨细胞病毒IgM抗体、EB病毒IgM抗体均为阴性。自身抗体检查：抗肝肾微粒体1型抗体（抗-LKM-1）、抗肝细胞胞质抗原1型抗体（抗-LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（抗-SLA/LP）、抗线粒体抗体M2型（AMA-M2）、抗平滑肌抗体（SMA）均为阴性。血清铜蓝蛋白、血清铁及总铁结合力、凝血机制、肿瘤标记物均无异常。腹部超声检查示肝大，脂肪肝。入院诊断疑为氟伐他汀所致药物性肝损害合并非酒精性脂肪肝。继续停用氟伐他汀，仍服用非洛地平、缬沙坦、吲达帕胺、阿卡波糖、阿司匹林，并给予多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝降酶治疗。肝脏穿刺组织活检结果示：肝细胞疏松肿胀，极少部分细胞脂肪变性约占10%，肝小叶内未见坏死，汇管区未见碎屑状坏死，未见淋巴细胞浸润，未见胆管炎，未见纤维组织增生。患者于2010年9月6日血生化检查：ALT 213 IU·L-1，AST 92 IU·L-1，ALP 144 IU·L-1，GGT 286 IU·L-1，转氨酶仍异常，但有所下降。随后9月10日患者出院，口服复方甘草酸苷50 mg，tid，停用阿卡波糖，继续使用非洛地平、缬沙坦、吲达帕胺、阿司匹林。

患者出院后转氨酶仍轻度升高，口服水飞蓟素后不见好转，于2011年1月14日血生化检查示：ALT 509 IU·L-1，AST 419 IU·L-1，ALP 175 IU ·L-1，GGT 457 IU·L-1。遂于2011年1月21日再次收入我院。查体：体重无明显变化，体温正常，间断右上腹隐痛，其余无明显症状。入院诊断仍考虑为药物性肝损害合并非酒精性脂肪肝，经心内科会诊后，停用吲达帕胺，继续使用非洛地平、缬沙坦，并给予还原型谷胱甘肽保肝治疗，同时监测血压及肝功。3 d后血生化检查：ALT 74 IU·L-1，AST 34 IU·L-1，ALP 117 IU·L-1，GGT 228 IU·L-1。入院7 d后停用还原型谷胱甘肽以观察肝功能恢复情况，入院第14天血生化检查：ALT 49 IU·L-1，AST 32 IU·L-1，ALP 92 IU·L-1，GGT 171 IU·L-1。患者随后出院，继续口服熊去氧胆酸250 mg，tid；水飞蓟素140 mg，tid。出院后3个月复查，肝功能基本正常。

2 讨论

急性药物性肝病诊断标准大致如下：①有与药物性肝病发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5 ～ 90 d。②有停药后肝脏异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降超过50%（高度提示），或30 d内下降等于或超过50%（提示）。③再次用药反应阳性，但不可故意重新给予可疑药物。④必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤，如急性肝炎、心功能不全、胆道梗阻、自身免疫性肝炎等。符合以上诊断标准的①、②与④，或其中3项中有2项符合，加上第③项，均可确诊为药物性肝病[1-2]。本例患者因糖尿病、高血压、血脂异常于2010年2月植入起搏器后口服阿卡波糖、缬沙坦、非洛地平、氟伐他汀及吲达帕胺，在2010年5月发现肝功能异常。考虑到以上药物中氟伐他汀导致药源性肝病的案例已有报道[3-4]，所以停用氟伐他汀，继续应用其余药物。但患者病情并无好转，半年后加重，基本排除是氟伐他汀引起的肝损伤。2011年1月停用吲达帕胺，继续应用其余药物，肝功能很快好转。由于患者于2010年4月开始服用吲达帕胺，一个月后出现肝功能异常，停药后肝功能好转，未再反复，提示此患者的肝功能异常与吲达帕胺的使用呈时间相关性。

患者无大量饮酒史，无既往肝病史，且根据入院后的相关检查，可以排除酒精性肝病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、中毒性肝炎及胆道梗阻、肝豆状核病引起的肝损害。腹部B超虽提示患者有非酒精性脂肪肝，但转氨酶异常升高（ALT ＞ 500 IU·L-1）并于治疗后快速下降与非酒精性脂肪肝特点不符[5]。故考虑此患者肝功能异常主要是药源性因素引起，与脂肪肝相关性较小，但不除外脂肪肝加重肝功能异常的可能。本病例符合上述诊断标准①、②与④的内容，故认为患者肝功能异常与使用吲达帕胺有关。

吲达帕胺为一种氨苯磺胺的衍生物，具有吲哚环结构，药理学上与噻嗪类利尿剂相似，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收达到利尿效果。此药增加尿钠和尿氮的排出，并在较小程度上增加钾和镁的排出，由此导致尿量增加，而发挥抗高血压的作用。吲达帕胺t1/2为 13.9 ～ 17.8 h，口服后94%经胃肠道吸收，其吸收不受食物影响。该药在体内广泛代谢，肝内有19种代谢产物，产生的各种代谢产物23%经大便排泄，70%由尿中排泄，5% ～ 7%以原形从尿中排泄。吲达帕胺常见不良反应是电解质紊乱、过敏反应及皮肤不良反应。国外1998年也有一例吲达帕胺引起严重急性肝炎的病例[6]，血清胆红素及转氨酶均异常升高，停药6个月后恢复。

大多数药物性肝损害的症状都类似急性肝炎，通常可有乏力、恶心、呕吐等消化道症状；或见于胆汁淤积型，可有发热，皮肤、巩膜可见明显黄染，或有皮疹[2]。本文报道病例具特异性，未见患者出现消化道症状，未见皮肤、巩膜黄染，仅有转氨酶异常升高。吲达帕胺导致肝损害的机制尚不清楚。本病例可能是由个体差异性和敏感性引起，也可能与吲达帕胺的代谢产物有关。

[1] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J]. 中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.

[2] 周聊生，牟燕，李宏建，等. 药源性疾病与防治[M]. 北京：人民卫生出版社，2008：24-27.

[3] 郭恒，程晟. 氟伐他汀致肝损害[J]. 药物不良反应杂志，2010，12（5）：366-368.

[4] 孔飞飞，谭兴起，郭良君. 氟伐他汀钠致肝损害[J]. 药物不良反应杂志，2010，12（3）：216-217.

[5] 连传鹏. 非酒精性脂肪肝与酒精性脂肪肝临床特征的比较[J].亚太传统医药，2009，5（7）：104-105.

[6] Safer L, Ben Mimoun H, Brahem A,et al. Severe acute hepatitis induced by indapamide. Report of a case[J]. Sem Hop Paris,1998, 74: 1274.