对冠心病心绞痛创新性中药、天然药研究立题的分析

程龙

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）

创新药物，意味着人类对其缺乏了解，意味着药品立项、研发、申报、审评一系列的过程中均可能缺乏经验。但药品评价的基本理念是不变的。临床前要保证试验药物具有充足的立题依据，保证临床试验时药品的质量可控、安全和有效，提供可以支持临床研究的相关数据。申报生产时要提供充足的证据支持试验药物上市后的质量可控和安全、有效。

本文梳理了近年来心血管创新药物的申报情况，其中，申报临床研究的药品约占70%，冠心病心绞痛相关适应证的创新药共8个（以品种计，不同规格和原料药均计为1个品种）。本文针对创新性药品研发立题方面存在的问题进行梳理，指出药品审评对于该类药品立题依据的关注点。

1 “立题目的和依据”的撰写格式化

这类现象非常普遍，从梳理的8个品种来看，都不同程度地存在这样的问题。表现在套用申报新药的模版，从宽泛的流行病学、中医文献论述、既往研究文献等进行撰写，而寻找药品核心的立题依据时缺乏针对性。作为新药申请临床研究，立题是第一重要的问题。这8个品种全部按照中药进行了申报，可是多个品种从中药材本身及中医临床应用来看，并没有治疗拟选适应证的经验和报道；其中有2个品种还缺乏药材标准及人用史，强行套用中医理论。有效成分的药物是否还具有原中药材的功能主治，是否可以套用原药材的功能主治仍需商榷。对于有效部位的制剂，有效部位的确定亦存在同类的问题。因此，“立题目的与依据”不仅仅是申报资料的要求，而且是药品研发过程中的重要环节，如果依靠脱节的立题依据仓促立项，风险极高。我国新药研发的基础相对薄弱，缺乏美国、欧洲等发达国家企业的研究实力与科学理念，临床研究前立题依据的审评对于保护企业的利益，保护日益紧张的临床研究资源，保护受试者的权益均具有重要意义。

针对这一问题，在项目的初期，需要关注下面几个重要的问题：

申报品种是否可以作为药物存在？

药物的特性是如何发现的？是否有人用经验？

作为中药还是天然药？若作为中药，中医理论是否支持？作为天然药，有无支持本品有效性和安全性的资料？

作为有效部位药物，有效部位的确定依据是什么？

本品的临床定位是什么？是治疗疾病，改善症状，针对证候，还是作为辅助用药？

用于冠心病心绞痛的哪个阶段，有何目的？用于缓解急性心绞痛发作，或改善慢性心绞痛症状？

研发本品的必要性？有无社会需求？有何特点？是否存在安全性隐患？

临床试验目的是否明确，是否可行？如何通过试验设计体现药品的治疗特点，揭示药品的安全性问题，同时充分保护受试者安全。

2 拟选适应证缺乏依据

大多数品种的拟选适应证宽泛。如一个有效成分制剂，拟定的适应证为休克、缺血性脑血管病、缺血性心脏病。从临床方面讲，休克与缺血性脑血管病以及缺血性心肌病的病理机制有很大的不同，若不从一个共同的机理方面进行解释，很难理解本品可能的疗效。对于休克来说，不同的类型、不同的阶段、不同的病理机制，治疗均可不同，单纯用休克作为适应证进行临床研究未免过于宽泛，不利于进行临床有效性评价，并且存在安全性隐患。从药效学的支持来看，试验药物改善微循环，保护缺血器官，对于休克的某个阶段，可能有益，但是根据目前的医学进展来看，对于缺血性心脏病和缺血性脑血管病的益处仍需要提供更为充足的依据。仅基于市场角度的考虑而选择立项并非个别现象，往往会使药品研发偏离正确的方向。

另一种情况可能是缺乏医学研究人员的前期介入。从近几年的申报资料以及咨询会与申报单位的交流中，发现临床研究人员很少在早期介入药品的立项，其工作通常由其他专业人员代劳，从立题依据的撰写甚至临床研究方案的设计，均套用一种固定的模式。在创新药的申报中同样存在这样的问题。用错术语，概念不清，思路混乱比较常见。

解决以上的问题，需要在立题的初期即要求临床研究人员介入，根据药品研发的医理和社会整体需求考虑立项的必要性和定位，设计相应的方案。药理毒理的试验设计亦应结合临床的需求进行，而不是在割裂状态下完成研究。

3 拟选适应证疾病分级、分度的支持薄弱

创新药由于缺乏人用史，缺乏临床用药经验的支持，因此临床前药效学的支持相对重要。目前对于拟选的适应证来说，提供的试验资料多为普通的经典模型，如冠心病的模型多为犬和大鼠的冠状动脉结扎模型，对于临床不同的疾病分级和分度的支持相对较少；冠心病心绞痛，分为稳定型和不稳定型，不稳定型相对较重，对药物活性和强度的要求较高，药物作用时间要求有大致的了解，但是目前的资料很难提供这方面的支持。这对真正的研发有效的创新药不利。如一个药效缓和的药物，用于重症的治疗，则可能危及患者安全。反之，一个药效迅速的药物，没有按照速效药物的试验方案设计，就很难发现药物的特点。

为了更多地了解药物的特性，建议更有针对性地设计药效学试验，用于支持临床试验的试验人群和疾病类型的选择。

4 有效性和安全性的综合考虑

药品之所以能够存在，是因为有效性和安全性之间具有合理的可接受的权重组合。若药品无效，就没有存在的价值。若药品有效，需要考虑安全性的问题是否可以接受。有效性和安全性的利弊权衡存在于所有的药品开发中，创新药的立题过程中必须对此予以充分的重视。如：申请用于治疗冠心病的药品，如文献表明同一药材的同类提取物可以升高血糖，对冠心病心绞痛的治疗不利，须综合考虑药品有效性和安全性的问题。再如，药品具有抗血小板凝集的作用，则需要关注出血的不良反应。

因此，在项目立题时，要充分考虑、综合分析药品有效性和安全性的各方面的因素，避免割裂的信息堆积。

5 临床试验方案存在的问题

目前多数的临床试验方案试验目的不清楚。I期临床试验通常缺乏药品初始剂量和最大剂量的依据。Ⅱ期临床试验缺乏剂量探索设计及证候探索的设计，安全性观察指标没有针对性。大部分的有效成分新药申请都选择了中医证候，却没有提供任何依据。作为有效成分的创新药，中医证候的选择需要慎重。对于有效部位的新药，无论是否选择中医证候均应提供充分的依据。一般情况下，建议结合其药理活性确定其主要功效，在此基础上，进一步明确限定适应证，注意其疾病分类、病情、分期、分型等因素对疗效评价的影响。根据文献和药理毒理的试验结果确定具有针对性的安全性指标。

分析目前存在的问题，总的来说，在立题依据方面重视度不够，提供的依据不充分。立项过程中的每一项决定，都应该有相应充分的依据，包括药品的类别、适应证的选择、证候的确定、功能主治的选择、剂量的确定、适用人群的确定等，对于有效成分药物建议进行相应的机理研究。在立项初期应当参考临床研究人员的意见。

药品研发是一个系统工程，在初期的立项方面要审慎对待，建议参考《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》[1]，该文对冠心病适应证药品的临床定位进行了阐述，将会对创新药的立项研究提供帮助。

[1]国家食品药品监督管理局.中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则[S/OL].（2011-07-08）.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/64117.html.