常用抗抑郁药的疗效与安全性

杨学志朱洁瑾潘建春

（1温州医学院药学院，浙江 温州 325035；2温州医学院附属第一医院神经内科，325000）

常用抗抑郁药的疗效与安全性

杨学志1，2朱洁瑾1潘建春1

（1温州医学院药学院，浙江 温州 325035；2温州医学院附属第一医院神经内科，325000）

【摘要】由于社会发展迅速、生活节奏加快以及竞争日益激烈，人们的精神压力加大，导致抑郁症的发病率、患病率逐年增加。随着抗抑郁药物作用机制假说的不断提出，开发了一系列新型抗抑郁药物并应用于临床。本文就临床常见的新型抗抑郁药进行综述。

【关键词】抑郁症；抗抑郁药，治疗应用/副作用

抑郁症通常指的是情绪障碍，是一种以情绪低落为特征，伴有睡眠障碍、焦虑及躯体不适等症状的情感性精神病，作为一种常见而严重的精神疾病，严重影响患者的工作能力、生活质量，甚至可危及生命。随着多种应激因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在逐年快速攀升。据世界卫生组织预测，全球抑郁症病人约3亿人，是继心血管疾病之后，第二位导致残疾的疾病[1]。据最新资料显示，我国精神障碍在疾病总负担中的排名已经跃居首位，普通人群中内源性抑郁症终身患病风险，女性为10%～25%，男性为5%～l2%，而患者中有10%～l5%面临自杀危险，也是所有疾病中自杀率最高的[2]。因此研究疗效好、副作用低的新型抗抑郁药物已刻不容缓。

1 抑郁症的发病机制

抑郁症发病机制复杂，与遗传[3]、环境、社会等多种因素有关，目前尚未有一个机制得到广泛认同。传统的“单胺递质假说”表明，中枢去甲肾上腺素（NE）或5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质的含量过低及其受体功能低下被认为是引起抑郁症的主要原因。抗抑郁药从最初上市至今已有50余年，主要作用于中枢神经系统的间脑（特别是下丘脑），其次是边缘系统。其作用机制总体来说主要是减少突触部位NE、5-HT递质的降解氧化，延长神经递质作用时间；减少突触前膜再摄取，使突触间隙中递质作用时间延长，相对提高NE、5-HT神经元兴奋性；抑制负反馈、增强正反馈，增加神经末梢神经递质的释放量；抑制胆碱能神经活性，相对提高NE、5-HT神经元的兴奋度。近年来，随着研究的不断深入，一些非单胺类神经递质的抑郁症发病机制陆续被发现，如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）亢奋假说[4]、脑源性神经营养因子（BDNF）缺乏假说[5]、免疫功能异常假说[6-7]和质细胞（As）功能障碍假说[8-9]等。

2 常见抗抑郁药物及临床应用

2.1 第一代抗抑郁药物

2.1.1 三环类抗抑郁药（TCAs） TCAs是一类经典、有效的抗抑郁药物，1980年以前是临床抑郁症治疗的主要药物。通过抑制突触间隙5-HT和NE的再摄取，增加突触间隙中单胺递质的浓度，常用的有丙米嗪、氯米帕明、阿米替林等。除治疗抑郁症之外，TCAs还对惊恐发作、强迫状态、贪食症，儿童多动症及遗尿症等也有一定疗效[10]，但TCAs的不良反应较多，常见的包括:神经系统方面有过度镇静、视物模糊、谵妄、锥体外系症状、肌阵挛、癫痫发作等；抗胆碱能作用有口干、视物模糊、便秘、排尿困难、记忆力减退及意识模糊，严重者可出现尿潴留、肠麻痹等，还可能会导致性功能障碍；心血管系统方面可引起传导阻滞、心率增加和体位性低血压等；内分泌系统有食欲及体重增加等；其他如胃肠道不良反应、血液系统障碍、撤药反应等。

2.1.2 非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）MAOIs为最早发现的抗抑郁药物，曾被广泛应用。但经长期观察，其疗效并不理想，且副作用大，可产生中枢兴奋，诱使精神病发作，有肝脏毒性[11]，易引起体位性低血压等，故已少用。但对恐惧、焦虑状态可能有效，近年来似有复兴之势。它通过抑制单胺氧化酶（MAO），减少儿茶酚胺的代谢灭活，促使突触部位的儿茶酚胺含量增多，从而产生抗抑郁作用。主要代表药有异丙肼、苯乙肼、环丙肼等。

2.2 第二代抗抑郁药物

大多数第二代抗抑郁药主要作用于中枢神经递质。与传统的抗抑郁药相比，第二代抗抑郁药物具有较好的药代动力学和药效动力学特点，疗效好，安全性高，服用方便，受到医生和患者的青睐，成为目前治疗抑郁障碍的一线药物。但新型抗抑郁药物往往起效慢，需要l～2周才发挥出较明显的疗效，而且在药物治疗的初期，还会伴随有各种药物的副作用。

2.2.1 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）SSRIs通过抑制突触前膜5-HT再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，提高5-HT能神经的传导，从而发挥抗抑郁作用。其具有高度选择性，口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，病人依从性较高等优点。目前，SSRIs已成为广泛用于各种抑郁症治疗的首选一线用药，也可用于焦虑症、情绪低落和非典型抑郁症等的治疗，是需要进行抗抑郁治疗的孕妇或有妊娠可能性患者的首选药物。

SSRIs对胆碱能、组胺能和肾上腺素能受体的作用少或几乎没有作用，因此SSRIs治疗期间与这些受体阻滞相关的副作用较为少见。一般常见头痛、头晕、恶心、呕吐、消化不良、嗜睡或失眠、多汗、震颤、口干、焦虑、乏力和性功能障碍等[12]，其中心血管系统副作用、过敏反应等很少见。SSRIs中任何一种药使用过量，若再加用TCAs或MAOIs中的药物，或SSRIs与上述2种药物过度交替使用过快时，均可能出现被称为“中枢性血清素综合征”的中毒表现，出现腹泻、惊厥、昏迷致死。由此可见，任何一种抗抑郁药都不应任意叠加合并治疗或随机增加用量，应该注意每一患者对药物的耐受状况和可能出现的不良反应。

2.2.1.1 氟西汀 氟西汀（fluoxetine）通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对肾上腺素能α1、α2受体、胆碱能毒蕈碱M1、M2受体及H1受体无影响，其突出作用是对心血管系统副作用小，抗胆碱能副反应轻微[13]。对各型抑郁障碍患者均有明显抗抑郁、抗焦虑作用，为安全有效、不良反应轻的新一代抗抑郁药。对老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁尤为适用[14]。

陈文力等[15]发现氟西汀能明显改善高血压患者的抑郁症状，减轻高血压症状，同时降低血压水平。然而服用氟西汀的患者常出现体重增加，其机制还值得进一步探讨。

2.2.1.2 帕罗西汀 帕罗西汀（paroxetine）是目前第一线且是唯一具有治疗抑郁症及所有焦虑症的药物，是1992年首先获得美国食品药品监督管理局（FDA）认可的治疗抑郁症药，2001年美国FDA证实其可治疗创伤后压力心理障碍症，对伴随有焦虑、失眠等有较好疗效。

王向群等[16]通过随机、双盲、对照、多中心临床研究提示，国产帕罗西汀（乐友）治疗抑郁症是安全、有效的，对抑郁症伴发的焦虑症状同样有效。乐友与进口帕罗西汀（赛乐特）比较，临床疗效及安全性无显著性差异。

2.2.1.3 西酞普兰 1989年西酞普兰（citalopram）在丹麦上市，现已成为欧美等许多国家首选用药之一。2002年9月该药在中国上市。它可选择性地阻断5-HT的再摄取，对乙酰胆碱（Ach）、组胺、NE、5-HT及DA受体无明显抑制作用[17]，对肝脏细胞色素P450（CYP450）代谢酶影响很小[18]，能有效治疗抑郁症[19]，不良反应及药物间相互作用较少。

司天梅等[20]发现西酞普兰常用剂量 20 mg/d即能安全有效地治疗抑郁症、伴发躯体疾病和强迫症状的抑郁症以及双相抑郁发作。对老年和伴有躯体疾病的患者，剂量滴定速度应减慢，对治疗伴有强迫症状的患者、反复发作或慢性抑郁症患者可能需要较高剂量。

2.2.1.4 艾司西酞普兰 艾司西酞普兰（escitalopram）是丹麦研制的一种新型SSRIs，是西酞普兰的S-异构体。与临床上其他类型的SSRIs比较，艾司西酞普兰对于5-HT转运体作用的选择性更强；借助对CYP450酶系统影响进而增加药物相互作用的可能性较低。对胆碱能受体、组胺受体及肾上腺素α受体无抑制作用[21]。该药于2002年被美国FDA批准用于抑郁症的治疗。

国内药动学研究显示，艾司西酞普兰在体内呈线性药动学特征，其体内过程无性别差异[22]。国外2006年的1项Meta分析显示，艾司西酞普兰起效时间、临床治疗缓解率和有效率均优于西酞普兰[23]。常见的不良反应是恶心及其他胃肠道不适，多发生于用药初期，餐后服药可以在一定程度上减轻胃肠道反应。

2.2.1.5 舍曲林 盐酸舍曲林（sertraline）是一种新型抗抑郁药，其主要作用机制是强效SSRI，使突触间隙5-HT含量升高，其5-HT再摄取抑制作用比氟西汀强5倍，选择性大8倍，在5种SSRIs中效价最高，对不同程度、亚型的抑郁症，包括具有焦虑和失眠的抑郁、精神运动性抑制性抑郁和精神病性抑郁均有效，能明显改善抑郁患者的认知功能。

应用系统评价方法对国内关于舍曲林与氟西汀的对照研究提示[24]，舍曲林与氟西汀的临床疗效无显著差异，但舍曲林在激越、口干方面的不良反应少于氟西汀。舍曲林与胆碱能受体、5-HT、DA、肾上腺素能受体（α1、α2、β）、组胺受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体以及苯二氮 类受体没有明显亲和性，而且它也是唯一对DA再摄取产生作用的SSRIs，能有效缓解伴焦虑抑郁原发性高血压患者的焦虑抑郁情绪，可提高降压疗效，改善血压昼夜节律及心率变异性[25]，在合并抑郁症的心血管疾病患者的治疗中得到了广泛的关注。

2.2.1.6 氟伏沙明 氟伏沙明（fluvoxamine）是一种新型的SSRI，最早在欧洲使用，90年代后期于中国上市，氟伏沙明不影响NE的再摄取，对DA的抑制作用很弱，对脑内Ach受体的亲和力很低，不引起中枢及外周的抗胆碱能效应，无抗组胺作用，不仅能够治疗抑郁性疾病，还能治疗焦虑症和强迫症等相关症状[26-27]以及在长期治疗中具有预防作用[28]，对老年抑郁症患者疗效尤佳[29]。

大量双盲对照研究表明，氟伏沙明治疗抑郁症的疗效在28%～78%之间，最低有效剂量为50 mg/d[30]，不良反应较低，具有良好的安全性和耐受性，常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、失眠、出汗等，一般在最初的2周内出现，多数病例在减药后症状减轻或消失，但需要注意的是氟伏沙明比其他SSRIs更易产生戒断症状，可能是由于氟伏沙明抑制自身代谢的原因。

2.2.2 5-HT和NE摄取抑制剂（SNRIs）

2.2.2.1 文拉法辛 SNRIs能同时阻滞 5-HT和NE的再摄取，同时轻度抑制DA的摄取，目前临床上的代表药为文拉法辛（venlafaxine）。低剂量时主要抑制5-HT再摄取，高剂量时NE的再摄取抑制则占主导地位，对DA或苯二氮 受体有较少或几乎没有亲和力。该药适用于各种类型抑郁症，起效快，在高剂量时对严重抑郁症疗效优于SSRIs。

文拉法辛安全性和耐受性较好，心血管毒性或体位性低血压等反应与SSRIs相似[31]。因该药对突触后膜上的组胺、M型胆碱能、肾上腺素能的作用比TCAs弱，故副作用比较少，不良反应轻。头晕、头痛、睡眠障碍、口干和神经过敏较常见，其他不良反应有便秘、出汗等，性功能障碍、肝酶和血清胆固醇升高等较少发生。本药的不良反应与药物剂量增加有关，适宜剂量150～200 mg。另外该药禁用于高血压患者，日剂量大于200 mg时，应常监测血压。

2.2.2.2 度洛西汀 度洛西汀（duloxetine）是一种新型的抗抑郁药，目前主要用于抑郁症的治疗及糖尿病外周神经病变的辅助治疗[32]。与 TCAs、SSRIs等疗效相当，对抑郁症伴随焦虑症状也有一定疗效。

常见的不良反应为口干、恶心、呕吐、食欲减退、头昏、便秘、肝功能异常、嗜睡等，所有不良反应的严重程度为极轻、轻度和中度，无需特殊处理。有临床意义异常的实验室检查可见转氨酶升高，白细胞异常，血糖升高；心电图异常，包括QT间期、PR间期延长，但程度均较轻，对症处理并加以解释疏导后，患者均可以接受。

2.2.3 DA和NE再摄取抑制剂——安非他酮安非他酮（bupropion）属氨基酮类化合物，是继SSRIs等新型抗抑郁药后开发的一类新药，其主要机制为抑制DA和NE再摄取，增强DA和NE系统功能，从而产生抗抑郁作用，由英国Wellcome公司于1989年在美国首次上市。临床用于治疗抑郁症，国内多用于对其他抗抑郁药治疗无效或不能耐受的抑郁病人；对老年抑郁症、难治性抑郁等效果良好。国外多项临床研究表明该药物的抗抑郁疗效与传统抗抑郁药和SSRIs相当。

常见不良反应为口干、恶心、呕吐、头昏、头痛、失眠、食欲减退、便秘和体重减轻等，程度较轻；药物对生命体征无明显影响，对血常规、肝肾功能和心电图影响较小。Nieuwstraten等[33]发现，安非他酮所致的恶心、腹泻、嗜睡和性功能障碍等不良反应较少，表明其在治疗抑郁症方面具有其独特的优势。

2.2.4 选择性NE再摄取抑制剂（NaRIs）——瑞波西汀NARIs无镇静作用，不影响认知功能，但有失眠、头晕、头痛等不良反应，可引起癫痫发作、瞳孔扩大、恶心、心动过速和出汗，甚至诱发房性早搏和室性早搏，通常见于治疗初期。长期使用则不良反应较少。有中等抗胆碱能效应，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留。

甲磺酸瑞波西汀（reboxetine）是第一个上市的用于治疗抑郁症的新型NaRI，于1997年首次在英国上市；其疗效与TCAs和SSRIs相同，甚至超过SSRIs。已有研究表明，该药在改善与他人的交往和自我感觉以及动力和精力等社会功能方面，优于氟西汀[34]。除有效阻滞NE的再摄取外，几乎没有其他药理活性。临床研究表明[35]，该药治疗抑郁症，尤其是对重症抑郁症疗效明显，同时耐受性良好，不良反应较少。

2.2.5 NE和特异性5-HT再摄取抑制剂（NaSSAs）——米氮平米氮平（mirtazapine）通过阻断中枢α2肾上腺素自受体和异受体而增强NE能神经元胞体放电，促进5-HT的释放，只兴奋5-HT受体，因而特异性地阻断5-HT2和5-HT3亚型受体，它与α2肾上腺素能、胆碱能和DA能受体的亲和力都很低，故不良反应明显低于传统抗抑郁药[36]。其抗胆碱能作用小，几乎无心血管系统不良作用，对血液、肝、肾功能几乎没有损害，治疗抑郁症起效快、安全、耐受性好。

常见不良反应有食欲增加、体重增加、嗜睡、镇静、头昏、头晕、疲乏等，多数患者能耐受。少见不良反应有体位性低血压、惊厥发作、震颤、痉挛、水肿及急性骨髓抑制、血清转氨酶水平增加、药疹等。米氮平可能导致中性粒细胞减少，对CYP1A2、CYP3A4和 CYP2D6同工酶的影响较少。肝、肾损害患者及老年患者其清除率下降，应谨慎增加剂量；孕妇及正在使用MAOIs的患者禁用。

2.2.6 5-HT2A受体拮抗剂和 5-HT再摄取抑制剂（SARIs）

2.2.6.1 曲唑酮 曲唑酮（trazodone）由意大利Angelini公司开发，1982年上市。与苯胺类药物不同，对中枢神经系统无兴奋作用，可拮抗5-HT2A受体，从而兴奋其他5-HT受体，特别是5-HTA受体对5-HT的反应，同时也选择性地抑制5-HT和NE的再摄取作用，并有相对强的组胺H1、肾上腺素α受体拮抗作用。

与TCAs、SSRIs、SNRIs等比较，曲唑酮抗抑郁作用疗效相当，尤其适用于伴有焦虑、激越、睡眠以及性功能障碍的患者，副作用发生率较TCAs少，严重副作用发生率低，程度也轻。最常见的不良反应是倦睡，其他反应有视力模糊、出汗、肌肉疼痛、体重变化、恶心、呕吐等[37]。

2.2.6.2 萘法唑酮 萘法唑酮（nefazodone）是苯基哌吡嗪类衍生物，结构与二丙基吡啶相似。与SSRIs类抗抑郁药物比较，萘法唑酮没有抗M1受体和抗H1受体的作用，但在某种程度上具有阻断α1受体和抑制NE重吸收的作用[38]。

萘法唑酮对抑郁症具有较好的疗效，安全性也明显高于传统抗抑郁药，主要不良反应为头昏、眩晕、头痛、口干、便秘、恶心、腹泻、厌食及失眠或嗜睡。萘法唑酮与心理治疗配合治疗慢性抑郁障碍比单用氟西汀治疗取得的疗效更好。德国医学会药物委员会和加拿大卫生部已发出通知，告诫患者应用萘法唑酮有导致严重肝损害的危险。但在对于萘法唑酮的低剂量研究中，未见明显不良反应的报道[37]。而萘法唑酮过量则可引起心脏传导阻滞方面的严重不良反应[40]。

2.3 其他

2.3.1 可逆性MAOA抑制剂 （RIMAs）——吗氯贝胺RIMAs的不良反应有拟NE能效应、拟5-HT能效应，无抗胆碱能作用，这类药的安全性优于不可逆的MAOIs。由于这类药物对MAO的选择性及可逆性抑制作用，其引起高血压危象的危险性远远低于不可逆的MAOIs，通常不需要限制饮食。

代表药物是吗氯贝胺（moclobemide），它选择性地抑制MAOA的活性。临床应用发现该药对各种抑郁性障碍具有肯定的疗效，而且安全性高，该药半衰期短，需要每日多次给药。其常见的不良反应为失眠、头昏及体重增加等，引起性功能障碍的发生率低于SSRIs和SNRIs[41]，甚至有临床研究提示当SSRIs引起性功能障碍时可改用吗氯贝胺治疗[42]。临床研究发现其过量的危险性比TCAs和第二代抗抑郁药小，表现为嗜睡、恶心、反射减退和定向力障碍，无癫痫发作，无心血管毒性，无呼吸衰竭，无肝脏及其他致命毒性。

2.3.2 路优泰路优泰[43]为圣约翰草提取物，为第一个纯植物抗抑郁药。作用途径包括非特异性地抑制NE、5-HT、DA重吸收，下调β受体密度，抑制MAO和儿茶酚胺氧位甲基转移酶 （COMT）的活性，由于其对CYP450同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6没有影响，药物相互作用少，可与大多数药物联用，安全性高，尤其适用于治疗伴躯体症状的抑郁症患者。

路优泰抗抑郁效果与帕罗西汀相当，具有较强抗焦虑作用，起效快，不良反应小，且随时间延长，治愈率可逐渐升高。路优泰常见不良反应有口干、恶心、头晕、便秘、嗜睡、皮疹等，程度较轻，患者均可耐受。

3 结论

抑郁症的发病率正在逐步攀升，预计到2020年，可能成为仅次于心脏病的第二大疾病[44]。虽然新型抗抑郁药应运而生、品种繁多，但仍满足不了临床各类人群的需求。随着对抑郁症发病机制的深入了解，将会有更多疗效好、起效快、易控制和安全耐受性好的新型抗抑郁药物出现。而天然抗抑郁药物的研究与开发也成为了新的热点和发展趋势，如姜黄素[45]、白藜芦醇等，从而较大地提高了抑郁症患者的生命质量。

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潘建春，男，教授，硕士生导师。研究方向：神经药理。通讯作者E-mail：wenzhoupan2003@yahoo.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.006

收稿日期：（2011-11-03）

作者简介：杨学志，男，主治医师。研究方向：神经内科。E-mail：zjiejin@gmail.com

The Efficacy and Safety of the Commonly Used Antidepressant Drugs

Yang Xuezhi1，2，Zhu Jiejin1，Pan Jianchun1（1 Department of Pharmacology of Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China；2 Department of Neurology of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，325000）

ABSTRACTWith the rapid social development，quick life pace and high competition，more incidence and morbidity of depression have appeared in recent years due to the increasing mental pressure.On the basis of the updated mechanism hypothesis of antidepressant drugs，a series of new antidepressant drugs have been developed and put into clinical use.In this paper，a new type of commonly used antidepressant drugs was introduced.

KEYWORDSDepressive Disorder；Antidepressant Drugs，Therapeutic Use/Adverse Reaction