抗抑郁药用于疼痛治疗的研究进展

库宝善俞洁银潘建春

（1北京大学基础医学院，北京 100083；2温州医学院实验神经生物学研究所，浙江 温州 325035）

抗抑郁药用于疼痛治疗的研究进展

库宝善1俞洁银2潘建春2

（1北京大学基础医学院，北京 100083；2温州医学院实验神经生物学研究所，浙江 温州 325035）

【摘要】慢性痛或神经痛是一种临床综合征，常伴有抑郁障碍，严重影响患者生活质量。对于神经痛，常规镇痛药物、甚至麻醉性镇痛药经常无效，而抗抑郁药、抗精神病药和抗癫痫药物等则有效。本文综述了抗抑郁药用于镇痛的作用机制和不同类型的抗抑郁药在疼痛治疗中的应用，旨在为疼痛的临床治疗提供参考。

【关键词】慢性痛；神经痛；抗抑郁药，治疗应用

疼痛，特别是慢性痛和神经痛 （如三叉神经痛、癌症疼痛、带状疱疹疼痛、糖尿病疼痛、幻肢痛等），给患者带来极大痛苦，并造成精神、情绪和多种生理功能的紊乱。近年来注意到心理因素可导致躯体感觉异常，认识到慢性痛或神经痛是一种临床综合征，致病原因包括生物-心理-社会因素。慢性痛常常伴有抑郁障碍，魏贤文等[1]的研究发现，在排除器质性病变的基础上，48.68%（74/152）的慢性痛患者出现抑郁障碍。疼痛可以加重、甚至引起抑郁症的发生，一些慢性痛患者常有明显的认知功能扭曲和无助感。疼痛严重影响其生活质量，容易产生自卑、孤独、无价值感等属于抑郁范畴的症状[2]。

抑郁症患者普遍有以疼痛为主要表现的躯体不适主诉，常见的症状有头痛、颈痛、背痛、肌肉痛、胃部烧灼感、腹痛及排尿疼痛等。抑郁症患者容易把情绪问题隐藏在疼痛问题背后，多数患者尽量避免去精神科就诊，怕戴上“精神病”的帽子[2]。抑郁情绪可以增强慢性损伤性疼痛，抑郁症患者对痛觉比较敏感。因此，抑郁症得不到控制，疼痛的治愈也很困难[3]。

1 抗抑郁药镇痛的可能机制[4-6]

按照抑郁症发病的单胺学说而开发出来的抗抑郁药，其镇痛作用机制首先要考虑其对于单胺的影响，后来发现镇痛效果与抗抑郁效果并不完全同步，如镇痛应用的剂量较小，起作用较快，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）的抗抑郁效果较好，但其镇痛效果反而不如三环类抗抑郁药，其中阿米替林镇痛应用得最多也最有效。抗抑郁药的镇痛作用机制比较复杂:①抑制脑干-脊髓背角的疼痛抑制系统，这涉及导水管周围灰质区的内啡肽和缝核的5-HT镇痛系统。②影响到蓝斑核的去甲肾上腺素（NE）镇痛系统。③镇痛应用最多的三环类抗抑郁药，除了抑制5-HT和NE再摄取外，还具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药作用、钙离子通道和钠离子通道阻断作用以及抗组胺作用（促进睡眠有利于镇痛）等。④抗抑郁药直接或间接影响内源性阿片系统[6]，证据是抗抑郁药的镇痛作用可被纳络酮所拮抗，被脑啡肽酶抑制剂所增强，放射配体结合实验证明，抗抑郁药可以拮抗阿片类配体的受体结合。慢性动物实验证明，抗抑郁药使特定脑区的内源性阿片类水平升高，相应的受体密度增加。

2 临床常用于镇痛的抗抑郁药物[4]

抗抑郁药临床自1972年用于镇痛至今已40年[7]，回顾性分析发现，大多数临床研究并不规范，未能充分满足应该遵循的随机、双盲、对照和交叉等原则，获得的结果多不能作为定论。并非所有抗抑郁药均有镇痛效果。在1项综述性研究中，抗抑郁镇痛药所涉及到的药物有[8]:三环类抗抑郁药中的米帕明、地昔帕明、阿米替林、去甲替林、氯米帕明、曲米帕明、多虑平；SSRIs中的氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰；选择性NE再摄取抑制剂中的马普替林、米安色林；选择性5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）中的文拉法辛、利坦色林、米那普仑；非典型或杂环类抗抑郁药中的度洛西汀、丁氨苯丙酮和环苯扎珠。

下面将分别简要介绍上述药物中的主要抗抑郁药在临床常见的慢性痛和神经痛（癌症疼痛、带状疱疹后疼痛、糖尿病神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛和其他慢性痛）中的应用。

2.1 三环类抗抑郁药

2.1.1 阿米替林[9-11]

2.1.1.1 癌症疼痛 Berger等[12]总结1年中所诊治的癌症患者，有疼痛症状的956人，其中使用三环类抗抑郁药者占14%，阿米替林占使用三环类抗抑郁药者中的79%。可见在癌症疼痛中阿米替林是使用较多的抗抑郁药。这些患者中8%长期使用过阿片类镇痛药，53%为短期。1995年和2002年各有1项用阿米替林抗癌症痛报道，病例数都是15，疗程4周，每日剂量50～100 mg组，结论是镇痛有效；而2周疗程，每日剂量30～50 mg组，结论是镇痛无效[4]。

2.1.1.2 带状疱疹后神经痛 带状疱疹后疼痛指皮肤损伤消失后还继续疼痛1～3个月甚至更长时间，疼痛有持续性和发作性，难以忍受，除应用糖皮质激素和阿片类镇痛药外，临床比较肯定疗效的药物是三环类抗抑郁药，特别是阿米替林和地昔帕明。证明止痛有效的还有抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林[13]。1982-2000年，有5项用阿米替林治疗带状疱疹后神经痛的综述，完成试验的患者24～49人，疗程是3～8周，应用剂量为58～200 mg，结论均是镇痛有效，jadad评分 1项研究为3，其他4项研究均为4（此镇痛评级最高是 5）[4]。

以下的药物镇痛有效或无效，经常用到jadad评分，jadad评分包含4项内容:描述随机方法并正确；双盲并正确；没有失访或退出；是否做到分配隐藏，满分共5分。分数越高说明研究越规范，结论的可信度越高，并不代表治疗有效还是无效。

2.1.1.3 糖尿病神经痛 1987-1999年有4项用阿米替林治疗糖尿病神经痛的综述，完成试验的患者为22～38人，疗程是4～6周，应用剂量59～116 mg，结论均是镇痛有效，1项研究jadad评分为3，其他3项研究均为4。其中1项交叉试验证明地昔帕明（111 mg）同样有效，jadad评分为 3，而氟西汀（40 mg）则无效[4]。欧洲5个国家进行的1项联合研究中，纳入140例糖尿病神经痛患者，平均年龄（65.6±11.2）岁，74%的患者疼痛时间超过1年，期间应用过常规镇痛药物者占63%，应用过抗癫痫药物者占56%，应用过阿米替林者达26%[14]。

2.1.1.4 纤维肌痛 1986-2001年有4项用阿米替林治疗纤维肌痛的综述，完成试验的患者19～58人，应用剂量25～50 mg，结论均是2项有效，2项无效。2项有效研究的jadad评分分别为3和5。其中1项交叉试验证明氟西汀（20 mg）有效，jadad评分为5[4]。15名患有纤维肌痛的女性采用双盲、对照、交叉设计进行运动训练研究，阿米替林每日25 mg或氟西汀20 mg，2周后测定 24 h的峰值功率和疲劳指数，结果2个药物的2项指标均明显增加，这对于提高患者生活质量和耐缺氧运动都有意义[15]。

2.1.1.5 三叉神经痛 抗癫痫药用于治疗三叉神经痛有肯定疗效，除常规镇痛药外，其他类药是否有疗效？1项综合性研究分析了截至2005年10篇符合随机、双盲和对照性临床研究的文献，患者数223名。经过12周用药，尽管10名患者中有7名用氯米帕明症状改善，10名患者中有3名用阿米替林症状改善，但总体印象是没有肯定证据说明非抗癫痫药治疗三叉神经痛有效[16]。因此，对于其他抗抑郁药也将不再讨论治疗三叉神经痛。

2.1.1.6 其他慢性痛 1971-2001年有4项用阿米替林治疗头痛的综述，完成试验的患者17～30人，应用剂量 10～150 mg，结论是 4项研究均有效，jadad评分2项为3，1项为4，1项为5。其中1项还显示剂量10 mg效果优于25 mg[4]。1988年1项报道，47例类风湿性关节炎患者用阿米替林治疗，剂量1.5 mg/kg·d，疗程32周，结论是治疗有效。而另一研究，同等剂量同疗程的地昔帕明，对类风湿性关节炎治疗无效[4]。

2.1.2 去甲替林去甲替林用于慢性痛或神经痛报道较少，作用不如阿米替林。在2005年关于疼痛的教科书（Wall and Melzack’s Textbook of Pain，以下简称2005疼痛教科书）抗抑郁药类镇痛药中，仅报道7项试验，其中5项认为有效，2项认为无效[4]。

2.1.2.1 去甲替林对疼痛有效报道 带状疱疹后神经痛:2002年 1项报道，完成试验病例数 44人，应用剂量89 mg，疗程为8周，结果镇痛有效，jadad评分为5，说明结果可靠。

腰背痛:1998年1项报道，完成试验病例数57人，应用剂量 100 mg，疗程 8周，结果镇痛有效，jadad评分为4。

糖尿病神经痛:1985年1项试验中，完成病例数18人，应用剂量50～60 mg（联合应用氟奋乃静1～3 mg），疗程30天，结果镇痛有效，jadad评分为4。

中枢疼痛:1990年1项试验中，完成病例数24人，应用剂量 25～100 mg，疗程 3周，结果镇痛有效，jadad评分为3。

纤维肌痛:2001年1项研究用去甲替林25 mg治疗 38例，疗程不详，jadad评分为 5，结果镇痛有效。

2.1.2.2 去甲替林对疼痛无效报道 1988年用去甲替林1.5 mg/kg·d治疗类风湿性关节炎47例，疗程32周，结果无效。2002年用去甲替林100 mg治疗顺铂神经痛51例，疗程4周，结果无效。

2.1.3 米帕明2005疼痛教科书共报道 9项临床试验，其中7项有效，2项无效。 2项无效报道是1976年和1982年，用米帕明治疗腰背痛，完成试验病例数分别为44和41例，应用剂量为75 mg和150 mg，疗程8周和4周，jadad评分为3和4[4]。

2.1.3.1 糖尿病神经痛 1985-1992年有4项报道米帕明治疗糖尿病神经痛有效，完成试验的患者9～19人，疗程是2～5周，应用剂量25～350 mg，结论均是镇痛有效，jadad评分4项研究均为4[4]。

2.1.3.2 关节炎 1969-1976年有2项报道米帕明治疗关节炎有效，完成试验的患者分别为22人和25人，疗程是3周和4周，应用剂量分别是75 mg和25～50 mg，结论均是镇痛有效，jadad评分分别为4和3[4]。类风湿性关节炎疼痛异常，有时需联合用药。大鼠佐剂性关节炎实验证明，米帕明长期给药（30 d）可以增强吗啡的镇痛效果，明显提高痛阈，而SSRI氟伏沙明则未见此种增强作用[17]。

2.1.3.3 神经痛 2003年报道[4]米帕明150 mg，疗程为4周，30名神经痛患者中有29名完成试验，交叉试验是和250 mg文拉法辛比较，jadad评分均为5，说明试验科学性和可信度较高。结果，两种药物均镇痛有效，但米帕明的需治疗人数（NNT）=2.7，文拉法辛NNT=5.2，以前者为优。

2.1.4 地昔帕明[4，9，11]2005疼痛教科书共报道 6项临床试验，其中4项有效，2项无效。2项无效报道是在1988年和2002年，用地昔帕明治疗关节炎和健康志愿者实验性疼痛，完成试验人数分别为47和12例，应用剂量分别为1.5 mg/kg·d和225 mg，疗程32周和2周，jadad评分均为4[4]。

2.1.4.1 带状疱疹后神经痛 1990年和2002年有2项报道，地昔帕明治疗带状疱疹后神经痛有效，完成试验的患者分别为19人和44人，疗程是6周和 8周，应用剂量分别是 167 mg和 63 mg，jadad评分分别为4和5，结论均是镇痛有效[4]。

2.1.4.2 糖尿病神经痛 1991年和1992年有2项报道，地昔帕明治疗糖尿病神经痛有效，完成试验的患者分别为20人和38人，疗程均是6周，应用剂量分别是201 mg和111 mg，jadad评分均是3，结论均是镇痛有效[4]。

2.1.5 度硫平[4，11]对多种疼痛如纤维肌痛、非典型性面部疼痛与癌症疼痛，当传统的镇痛药无效时可试用。

2.1.6 其他用于镇痛的三环类抗抑郁药在2005疼痛教科书中共有4项试验分别对氯米帕明（2项）、曲米帕明（1项）和多虑平（1项）用于镇痛的作用进行观察。

2.1.6.1 氯米帕明[10-11，18]2项报道是 1990年用氯米帕明治疗糖尿病神经痛，26例患者中有19人完成试验，剂量50～75 mg，疗程2周，jadad评分为3，结论是镇痛有效[4]。另一项报道是1990年用氯米帕明治疗中枢疼痛，39例患者中24人完成试验，剂量25～100 mg，疗程3周，jadad评分为3，结论是镇痛有效[4]。

2.1.6.2 曲米帕明[9-11]1986年报道1项临床试验，用曲米帕明治疗抑郁症伴有关节炎，完成试验人数为27例，应用剂量25～75 mg，疗程12周，jadad评分为 4，结果疼痛明显减轻，但抑郁症状分数未减，说明所用剂量低于抗抑郁剂量。曲米帕明也用于治疗胃肠溃疡，用药剂量50 mg，睡前服用，可明显减轻疼痛症状，缩小溃疡面，减少抗酸药用量[19]。

2.1.6.3 多虑平[9-10]2005疼痛教科书有1项用多虑平治疗神经痛临床试验，151人完成试验，疗程4周，jadad评分为 4，结果镇痛有效[4]。近年来动物实验证明多虑平有局部麻醉作用，临床用于口服治疗口腔黏膜溃疡或胃肠溃疡。1项研究是51例癌症患者出现口腔黏膜炎症，用0.5%多虑平溶液漱口，之后3～4 h疼痛减轻50%，味道可以忍受，无明显不良反应[20]。

2.2 SSRIs

SSRIs可以选择性地抑制突触前膜对5-HT的再摄取，不具有三环类抗抑郁药的抗胆碱、抗组胺以及阻断α肾上腺素受体的副作用。此类用于镇痛的药物主要有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰。总体上SSRIs镇痛效果不如三环类抗抑郁药，说明镇痛效果是与抗抑郁效果分离的。2005疼痛教科书的抗抑郁药镇痛，氟西汀有5项报道，其余4个药除了帕罗西汀为2项报道外，均只有1项报道（其中镇痛无效报道不再作介绍）。

2.2.1 氟西汀[9-10]2005疼痛教科书中氟西汀用于镇痛有5项报道，其中2项是无镇痛作用的报道，1项无效报道是1992年用氟西汀（40 mg，6周）治疗糖尿病神经痛，46例完成试验，jadad评分为3，结果无效。另1项无效报道是1994年用氟西汀（40 mg）治疗偏头痛，54例完成试验，jadad评分为4，结果无效。

2.2.1.1 头痛 2项氟西汀治疗头痛有效报道[4]，1项是1983年用氟西汀治疗紧张性头痛，剂量40 mg，疗程4周，完成试验患者16人，jadad评分为3，结果有效。1项是1994年用氟西汀治疗慢性每日头痛，剂量 40 mg，完成试验患者 60人，jadad评分为4，结果有效。

2.2.1.2 腰背痛 1996年报道风湿痛状态，包括腰背痛27人，骨关节炎（osteoarthritis）16人，纤维肌痛8人，类风湿关节炎8人，共计59人，氟西汀剂量20 mg（交叉试验药阿米替林25 mg），疗程4周，jadad评分为3，结果两药均有效，但从不良反应少方面进行评价，氟西汀效果优于阿米替林。

2.2.2 帕罗西汀[9-10]2005疼痛教科书中帕罗西汀镇痛有2项报道（1项有效，1项无效）。无效报道是2000年治疗腰背痛，完成试验57人，剂量100 mg，疗程不详，结果无效。有效报道是1990年治疗糖尿病神经痛，完成试验19人，剂量40 mg，疗程2周，jadad评分为4，结果镇痛有效。

2.2.3 西酞普兰[4，9，21]2005疼痛教科书中只有 1项报道，于 1992年完成试验 15人，剂量 40 mg，疗程 3周，jadad评分为 4，结果有效，但作用并不强[4]。

2.3 SNRIs

2.3.1 文拉法辛[4，22]

2.3.1.1 癌症疼痛 2002年1项报道用文拉法辛治疗癌症疼痛，15例患者中有13人完成试验，剂量为37.5～75 mg，疗程10周，jadad评分为4，结果镇痛有效。

2.3.1.2 糖尿病神经痛 2004年 1项报道用文拉法辛治疗糖尿病神经痛，245例患者中有 202人完成试验，剂量75～225 mg，疗程6周，jadad评分为5，结果镇痛有效。在剂量为150～225 mg治疗组NNT=4.5。

2.3.1.3 神经痛 见2.1.3.3项下试验。其中米帕明的镇痛作用优于文拉法辛。

2.3.2 度洛西汀

2.3.2.1 糖尿病神经痛 Goldstein等[23]在一个多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，将457例糖尿病神经痛患者随机分至度洛西汀 20、60、120 mg/d组及安慰剂组，治疗12周，应用11分制Likert量表评定疗效。结果发现，与安慰剂组比较，20、60 mg/d组24 h平均疼痛程度分值显著改善，镇痛有效。

2.3.2.2 纤维肌痛 Russell等[24]在 1项为期 6个月、多中心、随机、双盲安慰剂对照研究中，将520例纤维肌痛患者随机分至度洛西汀 （20、60或120 mg/d）组或安慰剂组，应用简明疼痛量表（BPI）、平均疼痛严重度分值及病情改善总体印象量表（PGI-I）分值评定疗效。与安慰剂组比较，度洛西汀60、120 mg/d组病情改善明显，对伴有及不伴有抑郁症状的患者均有效。

3 结语

慢性痛的治疗仍以传统的镇痛药物为主，同时抗抑郁药被广泛地应用于各种慢性痛的治疗，能有效改善疼痛患者的生活质量。按传统的治疗方案仍有10%的患者不能很好地缓解疼痛，需寻求疗效更佳、副作用更少的治疗药物或疗法。

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doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.007

收稿日期：（2011-10-27）

作者简介：库宝善，男，博士，教授。研究方向：神经精神药理学。E-mail：bsku@bjmu.edu.cn

The Research Progress on the Pain Treatment with Antidepressants

Ku Baoshan1，Yu Jieyin2，Pan Jianchun2（1 School of Basic Medical Science of Peking University，Beijing 100083，China;2 Institute of Experimental Neurobiology of Wenzhou Medical College， Zhejiang Wenzhou，325035）

ABSTRACTChronic pain or neuropathic pain is a clinical syndrome which is usually accompanied by depression and seriously affects the quality of patient’s life.For the neuropathic pain common analgesics or even narcotic analgesics are not effective，but antidepressants，antipsychotic drugs and antiepileptic drugs show their efficacy in pain treatment. This paper summarized the action mechanisms of antidepressants and the application of different types of antidepressant drugs in the pain treatment so as to provide reference for pain treatment clinically.

KEY WORDSChronic Pain；Neuralgia Pain；Antidepressants，Therapeutic Use