阿尔茨海默病动物模型建立及研究

肖勇 闫玮娟 杜红红 王佳冰

(济南军区青岛第二疗养院康复科，266071)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种在老年期发生的以进行性痴呆为主要特征的神经退行性疾病，主要临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退[1]，以脑细胞内神经纤维缠结(nerve fiber tangles，NFT)和细胞外老年斑(senile plaques，SP)以及大量神经元丢失为主要神经病理特征[2]。关于AD的病因、发病机制还不十分明确，因此研究建立可靠的AD动物模型对于探明AD及防治药物的研究与开发均具有重要意义。本文就目前AD动物模型的研究现状作一综述。

1 损伤模型

1.1 化学损伤

1.1.1 乙酰胆碱M受体阻断剂所致的动物模型 乙酰胆碱M受体阻断剂动物模型可造成认知障碍[3]，但对长时记忆和海马神经元结构无明显影响[4]。

1.1.2 兴奋性毒素所致的动物模型 兴奋性毒素所致的动物模型模拟了与学习记忆有关的胆碱能神经系统损害的信息，但无神经炎斑块及NFT的组织病理学改变，且神经毒氨基酸对乙酰胆碱系统的损伤可逆转。同时应注意兴奋性神经毒素氨基酸对非胆碱能神经元也有影响[5]。

1.1.3 选择性胆碱能神经毒素所致的动物模型 1-乙基-1-(2-羟乙基)-氯化氮丙啶(AF64A)是选择性胆碱能神经毒素所致的动物模型，可以模拟大脑皮层、海马等脑区胆碱能神经系统损害和记忆认知行为的改变，但不能形成Aβ沉积、NFTs等组织病理学改变[6]。

1.1.4 免疫毒素所致的动物模型 该模型主要用于研究胆碱能神经元选择性损害和AD认识障碍的关系机制，拟胆碱能药物治疗AD的药物筛选、疗效评价，胚胎基底前脑胆碱能细胞脑内移植治疗AD的实验。

1.1.5 β-淀粉样多肽模型 该模型不能体现神经纤维缠结等AD重要病理改变，海马注射Aβ是一种急性单因素模型，不符合AD慢性起病的特点。

1.1.6 铝损伤模型 该模型模拟了AD胆碱能神经系统功能下降及记忆力减退的特征，但此模型形成的神经纤维缠结中tau蛋白没有磷酸化成PHF，且不能反映年龄依赖性Aβ沉积的SP形成，胆碱能系统也是正常的，造模周期也较长[7]。

1.2 机械损伤 毁及外科损毁模型电损害、外科损伤，如损毁穹窿海马伞通路等方法破坏基底前脑胆碱能投射纤维，造成动物一系列类似AD的行为改变[8]。电损伤模型缺少说服力是由于大鼠脑内不同分区组织中单胺氧化酶β活性与正常组比较没有显著性升高[9]，而单胺氧化酶作为脑组织老化相关酶已被国内外学者所证实。

1.3 病理损伤模型 该模型适用于研究混合型老年性痴呆的发病机制和有关药物治疗的研究，但此模型出现的神经病理学改变广泛，不仅限于AD的表现，从而限制了其应用[10]。

2 衰老痴呆模型

2.1自然衰老动物模型研究AD较好的动物模型——自然衰老认知障碍动物模型神经系统的改变是自然发生的，较其他动物模型更为接近AD的真实病理改变。

2.2 快速老化小鼠(senescence accelerated mice，SAM)模型SAMP8既有自然衰老小鼠特征，又有类似老年痴呆脑部病理改变及学习记忆功能衰退[11]。

2.3 D-半乳糖衰老模型 D-半乳糖拟衰老模型是目前研究AD的常用模型，可以得到较为真实的AD病理改变[12]。但D-半乳糖在AD的发病机制方面研究深度不够，同时没有足够资料证明D-半乳糖能产生AD的老年斑和神经纤维缠结等病理学特征[13]。

3 转基因动物模型

3.1 APP转基因模型 APP转基因小鼠中Aβ沉积的分布区域与人类AD在很大程度上相似[14]。

3.2 tau转基因小鼠 随着年龄增加，脑和脊髓有不溶性的tau聚集，因此也可认为是一种正常老化的模型。但缺点是缺乏神经元纤维的病理改变，且神经元丢失不明显，无运动缺损的表型，且tau在缠绕形成前期和缠绕状态时的比例不清楚[15]。

3.3 PS-21突变小鼠 将以血小板源性生长因子(PDGF)和人类PS-21突变基因导入小鼠受精卵中，在新生小鼠体内，可见AP生成增多(主要APB1242)，但并无AP沉积。此种模型仅适用于抑制AP产生方面的研究[16]。

4 缺氧动物模型

该动物模型简单而经济，主要缺点是缺氧动物模型与不同神经递质包括胆碱能系统的神经病理学改变广泛相关，而不能表现出脑区特异性胆碱能神经受损，另外缺乏与脑内相似的组织病理学特征[17]。

5 复合动物模型

目前，D-gal与Aβ联合和D-gal与IBO联合诱导的AD模型最为常见[18]，而其他复合模型的研究均尚处于探索阶段[19]。复合模型动物的自愈倾向和自愈时限、是否能建立稳定性和重复性好的模型等问题都还需开展大样本的模型验证研究，尤其是对AD病理特征的研究需进一步加以探索论证[20]。

综上所述，尽管目前已建立的AD动物模型多种多样，但由于AD的发病机制和病变过程复杂，均不能全面准确反映AD的特征。目前尚无能够全面再现、模拟AD病理、生化、行为等方面全部特征的动物模型。在当今社会科技日益发展和进步的大背景下，迫切需要一个集各方面优点的AD动物模型的出现。因此，有必要开展多学科、多层次的综合研究，寻找一种公认的合理AD模型，促进AD病因学、病理学和治疗学研究的快速发展。

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