中国胶质瘤规范化治疗现状

尤永平， 刘 宁， 傅 震

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的31%，且近30年来发生率逐年递增。恶性胶质瘤(WHO分类Ⅲ、Ⅳ级)约占所有胶质瘤的77.5%，是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，其5年病死率在全身肿瘤中列第三位，仅次于胰腺癌和肺癌［1］。胶质瘤最大的生物学特性是肿瘤细胞呈浸润性生长，难以全切，术后易复发，约80%的胶质瘤复发病灶在原发灶周围2cm之内，远处复发少见，只占1%～5%。以手术为主的综合治疗是当前胶质瘤治疗的主流方案，即先行手术切除肿瘤，术后加以放疗、化疗、生物靶向治疗等辅助治疗。但诊疗方案及其操作上的不规范，成为影响胶质瘤患者生存率进一步提高的一大障碍。针对这一问题，近年来欧美等国家先后制订了以循证医学为基础的胶质瘤诊疗指南或推荐，中华医学会神经外科分会肿瘤专业组亦于2009年首次尝试制订了《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》［2］供临床参考，以期对规范和提高胶质瘤诊疗水平有所助益。

规范化治疗是指对患者的治疗依照诊疗常规、在不违反基本医疗原则和当前已得到公认的大规模临床试验结果的基础上进行的治疗。在我国，不同规模和不同地区的医院之间诊断水平、治疗条件和治疗观念由于种种原因存在较大差异，在治疗方案的选择上也存在不同看法，部分医疗单位对胶质瘤常规治疗方案的正确认识和实施亦有待进一步提高，导致全国范围内胶质瘤诊断和治疗的不规范，先进设施和技术不能得到普遍应用和正确掌握，不仅影响胶质瘤患者预后的改善，也严重阻碍了我国胶质瘤的整体诊疗水平的提高。

1 神经外科手术的多技术集成发展

手术治疗目前在脑胶质瘤的综合治疗中仍然是最主要的治疗手段，也是胶质瘤患者的规范化治疗中决定预后的主要因素。一直以来，在最大限度保留神经功能的基础上尽可能完全切除肿瘤组织是胶质瘤外科手术治疗的目标，在手术过程中精确定位病灶及其和功能区的关系始终是一个成功的神经外科手术操作的前提。在过去的十年中，显微外科、影像学技术以及电生理监测技术的进步已使神经外科医生可视化和更准确地划定解剖和病理结构成为可能。采用数字化成像技术，如功能磁共振成像(fMRI)、弥散张量成像(DTI)、磁共振波谱(MRS)等相结合，使神经外科医生得以优化手术策略，达到最大限度地安全切除肿瘤组织［3］。国内一些大的神经外科中心已经引进了术中MRI(iMRI)，这对脑胶质瘤在安全前提下的全切除起到了积极的推动作用，但对多数不具备此条件的单位来说，功能神经导航(functional neuronavigation)、术中麻醉唤醒结合术中神经电生理监测技术(如皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位等)和术中B超影像实时定位的应用等亦可帮助神经外科医生在进行手术治疗时能够依据客观指标最大程度地识别功能区，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大可能的肿瘤切除，极大改善了胶质瘤手术治疗的效果［4］。自北京天坛医院和上海华山医院在国内率先引进无框架神经导航仪之后，影像导航神经外科日益流行。诸多研究表明，无框架神经导航仪在术中判断肿瘤边界方面作用可靠。导航下病变的全切除率远远高于传统的手术方式，并且可有效避免脑功能区的永久性损伤。现代麻醉药物、监护和手术器械的进步使唤醒麻醉技术得以实现，为神经功能保护提供了有力的辅助手段。目前认为，术中麻醉唤醒技术结合电生理监测技术是脑功能区术中定位，尤其是语言区和运动区定位的金标准，国内已有多家单位开始实施。唤醒麻醉使患者在无痛清醒状态下完成术中各种运动和认知任务，并不增加患者的痛苦和手术风险，却能满足功能区手术术中定位的需要，同时解决了术中脑组织移位引起的神经导航的漂移。协同电生理监测技术、术中B超影像实时定位和神经导航技术的应用，能够显著提高功能区病灶手术切除率，减少术后运动、感觉、语言、认知等重要神经功能障碍的发生率，从而延长患者术后生存时间，提高患者术后生活质量。

尽管上述技术在我国还未完全普及，尤其在基层医院应用不多，但随着社会的发展和生活水平的提高，新技术会逐步得到推广和应用。构建多技术集成的数字一体化神经外科手术平台，是胶质瘤外科治疗的重要方向，具有极大的发展空间和潜力。

2 肿瘤分子病理的重要性日益显现

建立在肿瘤个体分子病理特点上的预后判断和辅助治疗的选择十分重要。胶质瘤分型多年来一直是根据世界卫生组织(WHO)发布的《中枢神经系统肿瘤的组织学分型蓝皮书》，以细胞形态学为主要诊断依据。近年来，胶质瘤生物学标记物在肿瘤预后判断和辅助治疗选择方面的重要性正日益提高。美国国家癌症研究所(NCI)和国家人类基因组研究所(NHGRI)于2005年联合启动的癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas，TCGA)研究计划，亦将胶质母细胞瘤(GBM)选为首先需要突破的三个代表性肿瘤之一。提出了值得注意的标记物如IDH1、EGFR、PTEN、p53、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)和1p/19q LOH 等［5-7］。国内有条件的医疗单位亦已积极开展这些生物标记物的检测，对提高脑胶质瘤患者的个体化治疗效果和改善预后有重要意义。如使用免疫组化法检测DNA修复酶MGMT(部分单位使用定量PCR对MGMT启动子甲基化状态进行精确评估)，蛋白表达阴性或启动子甲基化提示肿瘤对烷化剂化疗药物敏感，反之则对烷化剂耐药;对于少突细胞来源的胶质细胞瘤采用荧光原位杂交(FISH)法检测染色体1p/19q杂合性缺失，1p/19q杂合性缺失提示少突胶质细胞瘤患者对烷化剂化疗敏感，并预示患者有较好的预后。

3 术后辅助治疗得到重视

胶质瘤具有复发倾向，且复发时往往伴随着生物学恶性进展，由低级别胶质瘤(WHOⅡ级)向高级别胶质瘤(WHOⅢ级或Ⅳ级)转化。故手术满意切除肿瘤后进一步给予患者及时有效的辅助治疗应得到足够重视。术后放疗在20世纪70年代已被证实是高级别胶质瘤的有效辅助治疗手段，有助于降低局部复发率，可将胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤患者的中位生存期分别提高至9～12个月和25～36个月。近年来，放射治疗在我国已经成为胶质瘤尤其是恶性胶质瘤术后接受度较为广泛的辅助治疗方式，但放疗靶区的勾画、放疗时机的选择及放疗技术的优化均未有标准化参考，各地实施时差异较大。常规外照射应用最为广泛，低级别胶质瘤采用T2WI结合Flair序列，高级别胶质瘤则主要依据强化范围进行靶区勾画，常规照射剂量为1.8～2Gy/次，5次/周，总剂量达到60Gy。但因胶质瘤本身为放射低度敏感肿瘤，肿瘤致死剂量与正常脑组织耐受的剂量间存在矛盾，如何平衡肿瘤细胞杀灭和正常组织保护始终未得到良好解决。三维适形放疗(3D-CRT)近年来成为国内主流的精确放疗技术之一，在基于患者实体的虚拟图像上通过计算得出剂量分布情况，对照射效果进行适时的评价并进行优化，提高放疗计划实施过程的精确性，理论上在放射剂量学和放射生物学方面对肿瘤的杀灭和正常器官的保护具备一定优越性。调强放疗(IMRT)、立体定向放疗、间质放疗(BT)等亦有少数医院开展，但其疗效均无定论。

近年来化学治疗在胶质瘤的综合治疗中的作用得到肯定，但在临床实施中仍存在诸多问题。一方面，患者因对肿瘤治疗方案不理解，得知是恶性肿瘤后即放弃治疗，或因经济条件所限无力在手术后继续化疗的情况在我国仍然普遍存在。另一方面，目前国内大多数医疗单位并无成熟完整的神经肿瘤治疗团队，缺乏专职从事术后化疗的神经肿瘤内科医生，外科手术治疗与术后辅助治疗脱节，亦是造成化疗不规范的原因之一。目前认为，对高级别胶质瘤应常规给予化疗，低级别胶质瘤可根据手术切除程度和病理类型综合考虑是否化疗，分子病理学诊断对化疗方案的选择也有重要意义。规范的化疗应该选择能通过血脑屏障的脂溶性、小分子药物，选择成熟的化疗方案，严格按照给药方案周期给药。替莫唑胺(TMZ)经过大量的临床验证证明对胶质瘤有良好疗效，TMZ联合同步放疗后巩固化疗是成人胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗措施［8-9］，但出于患者对药物支付能力的差异，ACNU、BCNU、CCNU和VM26等其他化疗药物在国内仍在较普遍地应用。国外有研究证明这类药物在恶性脑胶质瘤的治疗中具有一定的疗效，但尚缺乏我国自己的有循证医学证据的资料。2008年上海华山医院倡导启动了关于TMZ标准治疗方案的多中心前瞻性Ⅳ期临床研究，对建立更加适应我国人群的治疗策略进行了积极探索。分子靶向药物逐渐兴起，获得FDA批准的首个抗血管生成药物Avastin(贝伐单抗)也已经进入我国并成为胶质瘤治疗的二线用药，但其疗效仍缺乏国内大规模的随机双盲对照研究的验证。

4 数据库理念方兴未艾

在开展临床治疗的同时，建立胶质瘤随访数据库和胶质瘤组织库受到越来越多科研型医疗机构的重视，整合胶质瘤临床信息和肿瘤本身的生物学信息，对于分析患者预后、评价治疗效果、发现新的胶质瘤肿瘤学特征、建立个体化的综合性治疗手段等均具有重要意义。以首都医科大学为首的国内多家单位联合按照美国M.D.ANDERSON癌症中心(美国TCGA计划主要参与方)的肿瘤标本库标准，建立了首个中国人群大规模多中心脑胶质瘤临床标本库，留存胶质瘤患者的冰冻组织、石蜡组织以及相应患者的血浆和血细胞标本，病例涵盖WHO分类的所有病理类型，随访资料完备，且患者均接受标准化治疗，建立了中国人群脑胶质瘤基因组学数据库并对数据行生物信息学分析和系统生物学分析，确定与恶性表型及临床预后密切相关的关键因子调控网络，为继续探索脑胶质瘤发生发展机制及规范化诊疗方案的研究提供了重要方向和参考依据。

5 结语

胶质瘤的规范化治疗涵盖神经外科、神经肿瘤病理、神经肿瘤放疗、神经肿瘤影像学、神经肿瘤化疗和神经肿瘤生物治疗等方面，是多学科参与的系统治疗。医务工作者需在我国胶质瘤共识的指引下首先做到诊疗的规范化，根据我国国情，结合国外成熟经验，通过多学科合作建立切实可行的个体化综合治疗方案，并从多中心前瞻性的临床试验中探索出更为优化的治疗策略，使患者获得最大受益。

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