重症肌无力的治疗进展

李静

(济南军区烟台疗养院，264001)

1 重症肌无力及其分类

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是乙酰胆碱能运动神经元与肌肉接头处突触功能障碍性自身免疫疾病，其发病与机体免疫系统关系密切，主要累及骨骼肌等器官，表现出骨骼肌极易疲劳、活动后加重而经休息或积极药物治疗可部分恢复功能。已知机体产生的多种针对肌肉及肌细胞膜分子的自身抗体是其直接发病原因。随着对MG基础及临床研究的深入，有关其治疗研究取得了很大进展。

2 MG的分型

依据其发病机制和临床特征，MG被分成6个亚型，不同亚型的最佳治疗方案亦不同[1]。

2.1 眼肌型MG(OMG) 单纯眼肌受累，50％的患者血清乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)阳性，极少存在肌肉特异性酪氨酸激酶(MUSK)抗体，该型患者胸腺病理学表现和年龄各异。

2.2 伴胸腺瘤的MG 10％～15％的MG患者合并胸腺瘤，20％～40％的胸腺瘤患者合并MG，通常AChR-Ab和连接素(titin)抗体阳性，兰尼定碱受体(RyR)抗体阳性占50％。

2.3 早发型全身型MG 流行病学调查结果支持50岁前发病为早发型患者这一结论[2]，该型患者通常存在胸腺增生、免疫重叠。90％的患者血清AChR-Ab阳性，MUSK抗体阳性者很少，无RyR抗体。

2.4 晚发型全身型MG 通常50岁以后发病，极少存在免疫重叠，无性别差异，胸腺通常萎缩，90％的患者AChR-Ab阳性，约半数患者存在titin抗体，少数患者RyR抗体阳性。

2.5 MUSK抗体阳性MG 患者通常病情较重，面部及上半身肌肉最易受累，有时发生肌肉萎缩。

2.6 抗体阴性MG 为存在异质性的全身型MG，包含用目前手段不能检测到AChR-Ab的患者[3]，一些患者很可能存在其他未知的抗体。新的分类亦存在某些问题，尚需进一步完善。比如部分OMG患者随时间变化可进展为全身型，从而导致分类困难；对于60岁初发的MG患者，如存在胸腺增生、免疫重叠、AChR-Ab阳性，在发病机制中属于早发型，则仍应按早发型治疗。

3 MG的发病机制

MG是主要累及神经肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)处突触后膜上乙酰胆碱受体 (acetylcholine receptor，AchR)致神经肌肉突触传递障碍的一种自身免疫性疾病。MG的患病率为(77～150)/100万，年发病率为(4～11)/1万[4]。传统观点认为MG的发病与乙酰胆碱受体自身抗体(AchR-Ab)介导的体液免疫密切相关，但最近发现NMJ处其他抗体、抗原特异性T细胞、细胞因子、调节性T细胞、遗传因素、细胞凋亡、性激素等在MG的发病中也扮演着重要的角色。

3.1 AchR及其抗体与MG的发生 突触后膜功能性受体减少直接导致MG患者肌肉无力的发生，人AchR分子α亚基内有几条免疫原性极强的肽链片段，称为主要免疫原区域(mainimmunogenic region，MIR)，与AchRα亚单位直接作用的致病抗体能与AchR抗体[5]与AchR产生某种交叉联系，结合后刺激和加快降解和内饮过程，含有AchR的膜成分由于内饮作用被吸收或经溶酶体酶降解，使AchR半减期由7 d降至2 d，造成突触后膜AchR数量减少，其直接后果是终板功能障碍。

3.2 辅助性T细胞及细胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特异性反应性T细胞，该细胞表达CD3+、CD4+、CD8－，属于典型的辅助性T细胞 (helper T cells，Th)[6]，并在调节AchR抗体合成过程中发挥重要作用。

3.3 胸腺与MG的关系 MG患者胸腺组织内有触发该病所必需的对AchR特异的T细胞，胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的发病中起到重要作用。大约75％的MG患者存在胸腺异常，有报道甚至达到89.66％[7]，其中胸腺增生和胸腺瘤分别占85％和15％，而33％～75％的胸腺瘤患者合并MG，儿童MG患者胸腺异常多表现为胸腺生发中心的增生，而成人患者最常见的是胸腺的萎缩或缺如。MG患者胸腺内AchR反应性T细胞水平明显高于外周血及健康人，该器官是诱导T细胞分化、成熟的主要部位，胸腺结构功能异常则T细胞受体基因重排，出现对自身抗原的免疫耐受障碍。

4 MG的主要治疗方案

4.1 胆碱酯酶抑制剂治疗 胆碱酯酶抑制剂 (AchEI)于1934年首次用来治疗MG，已成为对症治疗MG的有效药物，但不能从根本上改变MG的免疫病理学过程，常用的有溴吡斯的明，60～120 mg/次，3～4次/d，应从小剂量开始。注射剂有新斯的明[8]，应用于诊断试验及严重吞咽困难和肌无力危象患者。

4.2 肾上腺皮质激素治疗 激素是公认的治疗MG的常规药物。80％的患者使用后可获得显著改善[9-11]。一般推荐用于抗胆碱酶药治疗效果不理想的全身性MG患者，也用于做胸腺切除术前缓解临床症状和切除术后疗效不佳及恶化者，尤其是不愿做切除术的老人和小儿应首选。可采用大剂量冲击、逐渐减量维持疗法以及中剂量冲击、小剂量维持疗法。应注意的是大剂量激素对重症患者可能会引起胆碱危象的发生，以及上消化道出血、类固醇糖尿病、类固醇精神病、类固醇肌病和股骨头缺血坏死等激素的严重不良反应事件的发生。

4.3 免疫抑制剂治疗

4.3.1 硫唑嘌呤用法 2～3 rag/(kg·d)，一般用1年，明显疗效通常在治疗后4～6周。适应证：使用肾上腺皮质激素而需减量者[12]；不良反应：中性粒细胞减少症、肝功能异常等[13]。有研究表明，长期应用硫唑嘌呤有增加恶性肿瘤发生的危险[14]。

4.3.2 环磷酰胺 一般在2个月内症状开始改善，0.5年后减小剂量维持并长期服用。适应证：只用于其他MG治疗药物无效者或不能耐受者；不良反应：白细胞减少症、脱发、出血性膀胱炎、胃肠道反应、肝脏损害等[2，15-16]。

4.3.3 环孢菌素A用法 3～8mg/(kg·d)，使用3个月～1年。Lavrnic等[17]应用环孢菌素A治疗52例对多种治疗无效的严重全身型MG患者，33％中度缓解，38％稳定缓解，14％完全缓解。不良反应：血清肌酐升高、高血压、流行性感冒样症状等[18]。

4.3.4 免疫耐受治疗 重新建立AChR的自我耐受，抑制特异性的T细胞的产生。MG的免疫耐受治疗主要包括经口服或鼻黏膜给药，经过黏膜诱导免疫耐受，可特异性地降低抗原的局部或全身性免疫应答[19-20]，以及树突状细胞(DC)诱导的免疫耐受，利用非成熟的DC，阻断或降低DC的免疫激活功能，可以阻止自身免疫反应[21]。

4.3.5 免疫吸附治疗 免疫吸附疗法适用于全身型MG和MG各类危象患者。其方法是用吸附柱吸附灌注血浆或血液中的自身抗体等致病物质后，经血浆和其他血液成分重新回输给患者的一种治疗方法。可迅速改善患者的临床症状，缩短病程，加速缓解。多数患者应用免疫吸附治疗后症状都有不同程度改善，尤其是重症MG患者，改善更为明显。不良反应：低血压、低血钙、白细胞一过性升高和纤维蛋白一过性降低，感染及畏寒、发热、腹痛、腹泻等过敏症状[22-24]。一般说来上述症状很少发生，但有个别患者因并发症严重而停止治疗或危及生命。

4.3.6 血浆交换 作用机制①清除作用：清除患者血浆中的病理性物质；②补充作用：经过血浆置换，补充体内缺乏的物质，如凝血因子、抗体等；③免疫调节作用：血浆置换可清除患者体内影响细胞免疫功能的细胞因子，提高细胞免疫功能。不良反应：钙丢失、变态反应、血液系统并发症、感染及心血管并发症、出血倾向、血源性肝炎等[25]。血浆置换可清除循环中的AchR抗体。疗效开始于24～48 h，最大疗效出现于2周后，疗效持续4～6周，能将患者体内含有致病物质的血浆置换出来，使血浆抗体浓度迅速降低，从而能有效和快速缓解症状。主要用于病情严重的患者，包括危象和体弱患者胸腺切除术的术前准备。只要严格按照操作规程、采取必要的防治措施，本疗法一般是安全的。

4.3.7 造血干细胞移植 主要的原理是通过对患者采用超大剂量化疗和(或)放疗，使机体达到过度的免疫抑制或免疫去除状态，然后回输经体外免疫净化处理的造血干细胞，重建患者的造血和免疫功能，以达到纠正其自身免疫功能紊乱的目的。干细胞移植治疗的机制：可能起到免疫摧毁和重建的作用，在免疫重建的过程中有可能排除自身反应性T细胞，或诱导产生对自身抗原如AchR等的免疫耐受。常见的副反应和并发症有：①发热和感染，发热的发生率约90％，最常见的是肺部感染；②消化道反应，主要是恶心、呕吐、腹泻等；③电解质紊乱；④出血性膀胱炎和肌无力加重等[26]。虽然干细胞用于临床治疗的时间还不长，大部分病例随访时间太短，仍有疾病复发的报道，但总体来说是安全有效的，有着很好的前景。适用于严重的全身型MG和肌无力危象患者[27]。

4.3.8 胸腺切除术 胸腺病变在MG的发病中起重要作用。约70％～80％的MG患者伴有胸腺病变，故胸腺切除术是治疗MG的重要手段之一[28]。胸腺切除治疗MG有效的机制尚不清楚，手术可能去除了启动自身免疫的胸腺肌样细胞表面的乙酰胆碱受体抗原(AchR-Ag)，去除了胸腺生发中心AchR-Ag致敏的T细胞和分泌AchR-Ab的B细胞，切除了胸腺素的来源及可能异位脂肪组织的胸腺。目前医学专家多倾向于抗AchR抗体阳性且发病年龄小于50岁的全身型MG患者可选择胸腺切除治疗。也有人推荐对抗AchR抗体阴性患者行胸腺切除细胞[29]。在安全的前提下，尽可能彻底切除胸腺组织，才能取得更好的疗效。同时需要对各种胸腺切除术的疗效进行对照研究。

4.3.9 胸腺放射治疗 对药物效果越来越差的MG患者、胸腺瘤术中发现对周围组织有明显浸润或者术后症状不稳定甚至继续加重者，可考虑加用胸腺放疗。放射治疗是一种很好的辅助方法[30]，在合适的照射剂量下，疗效显著，副反应少。

4.3.10 疗法 根据中医脾主肌肉理论，MG属中医脾经的生理和病理范畴，可根据MG的发病原理和表现，采用胎盘、黄芪等健脾益气和温肾强筋的中药配方[31-32]能调节MG患者的免疫功能和抑制AchRab的产生，预防复发。

5 总结

MG是一种可治之症，又是难治之症，但只要尽早诊断，恰当处理，绝大多数患者是可以改善的，而且至少有半数以上的患者经规范系统治疗后可以达到症状消失，生活自理，坚持正常工作和学习，而且可做到多年不复发。

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