低剂量健择同步高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌的临床价值

丁兆军 孙衍伟 陈希平 安永恒

·论著·

低剂量健择同步高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌的临床价值

丁兆军 孙衍伟 陈希平 安永恒

目的评价低剂量健择同步高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效及不良反应。方法将56例局部晚期胰腺癌患者按信封法随机分为放化疗组和化疗组。放化疗组采用低剂量健择(600 mg/m2)同步高-低氧放射治疗，化疗组采用足量健择(1000 mg/m2)化疗，观察两组的近期疗效、远处转移率、临床获益率、生存率及不良反应。结果放化疗组完全缓解1例，部分缓解15例，总有效率66.7%(16/24)，化疗组部分缓解9例，总有效率36.0%(9/25)，两组差异具有统计学意义(χ2=4.6082，P=0.0318)；两组临床获益率分别为83.3%(20/24)和60.0%(15/25)，差异无统计学意义(P=0.0707)；远处转移率分别为66.7%(16/24)和72.0%(18/25)，差异无统计学意义(P=0.6855)；两组12、24个月生存率分别为62.5%和32.0%、37.5%和12.0%，差异均具有统计学意义(P值分别为0.0325、0.0380)；严重不良反应发生率分别为45.8%和40.0%，差异无统计学意义(P=0.6800)。结论低剂量健择同步高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌在总有效率及12、24个月生存率方面优于足量健择化疗，不良反应无明显增加。

胰腺肿瘤； 放射疗法； 药物疗法； 氧； 吉西他滨

为了进一步提高放疗疗效，许多学者[1-3]对不同浓度氧的生物效应进行了研究，结果显示高浓度氧有放疗增敏作用，低浓度氧有放射防护作用。据此我国学者提出一种有效利用氧效应的“高-低氧放疗”[4-5]。它既能提高治疗效果，又能减轻放疗不良反应[6]。为此，本研究采用低剂量健择联合高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌，疗效满意，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

收集2003年6月至2006年8月日照市人民医院肿瘤科及青岛大学医学院附属医院肿瘤治疗中心住院治疗的局部晚期胰腺癌患者56例，卡氏评分为70～80分，肿瘤均不能手术切除。男性37例，女性19例；年龄43～76岁。肿瘤位于胰头部39例，胰体尾部17例。伴中、重度黄疸18例。56例均经CT或MR诊断；9例经ERCP确诊；31例经剖腹探查确诊；16例经穿刺活检证实。用信封法将所有患者随机分为放化疗组和化疗组，每组28例。两组病情资料具有可比性。

二、治疗方法

放化疗组患者放疗前先通过面罩吸入高浓度氧(95% O2)5 min，在放疗同时吸入低浓度氧(10% O2)，放疗结束时停止吸入。若患者不能耐受可摘除面罩。采用6MV-X线三维适形照射放疗，计划系统采用大恒STAR RA22000。以胰腺肿瘤及区域转移淋巴结为靶区，临床靶区为肿瘤靶区外放5 mm，计划靶区则在临床靶区基础上再外放6～10 mm。常规分割剂量为2 Gy/次，5次/周，总剂量50～56 Gy。计划标准：(1)90%等剂量线覆盖计划靶区；(2)正常组织不超过最大耐受剂量，其中脊髓<45 Gy，肝、肾脏<25 Gy，胃肠<45 Gy。放疗同期给予健择600 mg/m2，第1、8、15天给药，4周为一疗程，共4个疗程。化疗组给予健择1000 mg/m2，第1、8、15天给药，4周为一疗程，共4个疗程。对伴有中、重度梗阻性黄疸者，放化疗前采取减黄措施。

三、评估标准

近期疗效参照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，以强化CT图像作为评估依据。临床获益反应采用Burris等[7]标准。远期疗效主要观察患者远处转移率及6、12、24个月生存率。放化疗不良反应参照WHO抗癌药物不良反应分级标准及美国肿瘤放射治疗协作组织早期放射反应评价标准。

四、统计学处理

运用SPSS11.0统计软件进行处理，计数资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan Meier法，生存率差异采用Log-Rank检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、转归

可评估病例49例，放化疗组因严重骨髓抑制、消化道出血、经济困难退组者共4例；对照组因严重骨髓抑制、胆道感染退组者3例。

二、近期疗效

放化疗组完全缓解 1例，部分缓解 15例，稳定 4例，进展 3例，总有效率66.7%(16/24)。化疗组无完全缓解例，部分缓解9例，稳定10例，进展7例，总有效率36.0%(9/25)。两组有效率比较差异具有统计学意义(χ2=4.6082,P=0.0318)。

三、临床获益反应

放化疗组患者疼痛减轻17例，平均持续45 d，止痛药减量15例，体力改善10例，体重增加7例；化疗组分别为14例、32 d、13例、7例、6例。两组临床获益反应有效率分别为83.3%(20/24)及60.0%(15/25)，差异无统计学意义(P=0.0707)。

四、远处转移率及生存率

放化疗组16例出现远处转移，其中锁骨上淋巴结转移4例次，纵隔淋巴结转移2例次，腹膜后淋巴结转移10例次，肝转移9例次，肺转移3例次，骨转移3例次，腹膜转移4例次，脑转移2例次，皮下转移1例次；化疗组18例出现远处转移，其中锁骨上淋巴结转移3例次，纵隔淋巴结转移1例次，腹膜后淋巴结转移9例次，肝转移9例次，肺转移2例次，骨转移4例次，脑转移2例次，腹膜转移5例次，皮下转移2例次。两组远处转移率分别为66.7%(16/24)和72.0%(18/25)，差异无统计学意义(P=0.6855)。放化疗组6、12、24个月的生存率分别为79.2%、62.5%、37.5%；化疗组为56.0%、32.0%、12.0%，其中12、24个月的生存率比较差异具有统计学意义(P值分别为0.0325、0.0380)。两组中位生存时间分别为12.4个月和9.3个月；疾病进展时间分别为7.4个月和3.5个月，差异均具有统计学意义(P=0.0000)。

五、严重不良反应

放化疗组和化疗组3/4级胃肠道反应发生率分别为25.0%(6/24)和20.0%(5/25)，差异无统计学意义(P=0.6750)；3/4级骨髓抑制发生率分别为33.3%(8/24)和28.0%(7/25)，差异无统计学意义(P=0.6855)；两组总的3/4级不良反应发生率分别为45.8%(11/24)和40.0%(10/25)，差异亦无统计学意义(P=0.6800)。

讨 论

对于胰腺癌晚期患者，同步放化疗是当前主要治疗模式[8]。但胰腺癌细胞对放疗的敏感性较低，且胰腺周围存在许多对放射耐受性较差的器官，从而限制了肿瘤根治剂量的给予，并导致常规放射治疗效果不理想,1年生存率仅21%，2年生存率11%[9]。研究证实，高浓度氧能提高肿瘤细胞的放射敏感性，并促使肿瘤细胞凋亡，是一种放疗增敏剂，而低浓度氧却是有效的放射防护剂，能避免机体免疫功能受到损害[1,3]。研究还证实，不同组织间存在氧传输的时量差异，即正常组织对氧浓度变化反应快，而肿瘤组织反应相对缓慢。我国学者提出的“高-低氧放疗”的原理是通过先吸入高浓度氧使肿瘤组织充分氧合，然后吸入低浓度氧并同步放疗，使放疗时肿瘤组织氧合较好而正常组织则处于乏氧状态，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞的同时又保护了正常组织，其临床疗效目前已得到初步验证[10-12]。本研究患者均顺利完成足量放疗，且在吸入高-低氧过程中无明显胸闷、心慌等不适，表现出较好的耐受性，联合化疗并未明显增加治疗的不良反应，提示高-低氧放疗对正常组织具有保护作用。

健择为胰腺癌化疗的标准药物，它能明显提高胰腺癌晚期患者的生存质量和生存期[12]，治疗有效率达20%～30%，中位生存期4.2～5.5个月，优于氟脲嘧啶[13]。本组健择化疗有效率为36%，与文献相符[13]。因健择具有放疗增敏作用，常同步进行放射治疗，有效率达50%，在减轻患者疼痛方面优于氟脲嘧啶，但足量健择联合放疗的不良反应较大，患者难以耐受[14]。我们采用低剂量健择同步放疗，近期有效率为66.9%，高于足量健择化疗,而在患者耐受性方面，两组差异无统计学意义。

本研究的结果显示，两者在疼痛减轻、镇痛药物减少、远处转移率及严重不良反应等方面均无显著差异，但放化疗组的近期疗效及12、24个月生存率均显著优于化疗组，表明采用健择同步高-低氧放射治疗局部晚期胰腺癌有临床应用价值。目前仍有下列问题需要解决：(1)化疗药物的剂量及用法；(2)外照射的剂量、分割次数；(3)放疗与化疗的时间搭配；(4)高-低氧气体吸入时间标准。

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Valueoflowdosesofgemcitabinechemotherapycombinedwithhigh-lowoxygenradiotherapysynchronouslyfortherapyofpatientswithlocallyadvancedpancreaticcancer

DINGZhao-jun,SUNYan-wei,CHENXi-ping,ANYong-heng.

DepartmentofOncology,People′sHospitalofRizhaoCity,Rizhao276826,China

SUNYan-wei,Email:sun721688@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of low doses gemcitabine chemotherapy combined with synchronous high-low oxygen radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer.MethodsFifty-six patients with locally advanced pancreatic cancer were randomly divided into two groups by envelop method: radio-chemotherapy group or chemotherapy group. Patients in radio-chmotherapy group were treated with low doses of gemcitabine chemotherapy (600 mg/m2) combined with high-low oxygen radiotherapy synchronously, paients in chmotherapy group were treated with full doses of gemcitabine chemotherapy (1000 mg/m2). The short-term effect, distant metastasis rate, clinical benefit rate, survival rate and adverse events of two groups were observed.ResultsThere was one patient achieved complete relief and 15 patients achieved partial relief in radio-chemotherapy group with an overall effective rate of 66.7%(16/24); there were 9 patients achieved partial relief in chemotherapy group with an overall effective rate of 36.0%(9/25), the difference between the two groups was statistically significant (χ2=4.6082,P=0.0318). The clinical benefit rates were 83.3%(20/24) and 60%(15/25), respectively, the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.070). The distant metastasis rates were 66.7%(16/24) and 72%(18/25), respectively, the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.6855). The 12, 24 months survival rates were 62.5%vs32%, 37.5%vs12%, the difference between the two groups was statistically significant (P=0.0325, 0.0380). The incidence of serious adverse events was 45.8% and 40% without statistical difference.ConclusionsLow doses of gemcitabine chemotherapy combined with high-low oxygen radiotherapy synchronously is better than full doses of gemcitabine chemotherapy with regard to total effective rates and 12, 24 months survival rates, with no obvious increase in the incidence of serious adverse events.

Pancreatic neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy; Oxygen; Gemcitabine

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.03.003

276826 山东省日照市，日照市人民医院肿瘤科(丁兆军、孙衍伟、陈希平)；青岛大学医学院附属医院肿瘤治疗中心(安永恒)

孙衍伟，Email: sun721688@163.com

2011-01-18)

(本文编辑：吕芳萍)