口腔种植体周围炎与白细胞介素1的相关性研究进展

任 翔 综述，胡书海 审校

(大连医科大学 口腔医学院，辽宁 大连 116044)

种植体周围炎是指发生在正常行使功能的骨性结合种植体周围组织的慢性进展性炎症， 可使种植体周围支持骨丧失，形成种植体周袋，最终因种植体松动脱落而导致种植失败。在不同种植系统中的发病率约为4%～15%[1]，但其病因和发病机制尚未完全明确。学者们对种植体周围炎龈沟液(peri-implants sulcular fluid，PISF)中的细胞因子在炎症性反应中的作用进行了探讨。近年来研究表明，白细胞介素(interleuk in，IL)1是造成种植体周围软、硬组织损害的重要细胞因子之一。

1 种植体周围炎

种植体与周围骨组织在骨性结合后,其与骨组织间缺少了天然牙根的重要结构——牙周膜。与天然牙牙周组织相比，种植体颈部周围组织上皮的细胞层数较少，细胞排列疏松，基板与半桥粒附着薄弱；种植体周围组织中的胶原纤维相对于牙周膜含量较高，成纤维细胞及血管分布较少，这种界面结构对种植体周围致病菌的防御能力较差，易被种植体周围致病菌产生的内毒素及其代谢产物侵袭，引发的炎症反应较弱，病变组织不易被修复。

伴随菌斑积聚而来的细菌感染是导致种植体周围炎的最主要因素，影响种植牙周围软硬组织健康的微生物,主要集中在革兰氏阴性厌氧菌和螺旋体[2]。研究认为，种植体周围炎是种植后细菌再定植过程中的一种菌群失调症，是宿主对种植治疗和微生物等因素的炎症性反应。

2 IL-1家族

IL-1是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，作用于机体多个系统，可参与免疫调节、介导炎性反应及致热作用,亦可介导多种病理损害。IL-1家族由IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-1 I型受体和IL-1 II型受体5种成分组成。IL-1α、IL-1β、IL-1ra是3种结构相似的多肽，IL-1α、IL-1β两种蛋白识别相同靶细胞上的受体，并产生相同的生物学效应。IL-1ra是与IL-1α、IL-1β竞争IL-1受体的一种多肽，通过阻断IL-1与其表面受体结合而抑制IL-1活性。IL-1有两种受体，即I型受体和II型受体，IL-1主要是通过细胞表面的受体起作用，其绝大多数生物学功能是通过I型受体介导，I型受体既可识别IL-1α，又能识别IL-1β。

IL-1作为牙周免疫应答中重要的炎性因子，在牙周组织生理和病理过程中发挥着重要的作用。龈沟中多种与牙周炎有关的革兰氏阴性菌均能介导IL-1产生。研究显示，IL-1在牙周炎性反应和免疫应答过程中，能够激活淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞，介导前列腺素的释放，通过增强纤溶蛋白酶原和金属蛋白酶基因的表达，导致炎性细胞聚集、纤维组织溶解、骨组织脱矿，是造成牙周组织损害的重要细胞因子之一。由于在微生物学和临床病理表现方面种植体周围炎与牙周炎极其相似，很多学者认为，宿主对种植治疗和微生物等因素的炎性反应激活和释放了一些细胞因子(如IL-1等)，这些因子的产生增加了破骨细胞的活性，从微观上调节骨形成和骨吸收的过程，从而引起种植体周围炎。

3 龈沟液IL-1水平与种植体周围炎

IL-1等细胞因子均通过旁分泌、自分泌调节免疫细胞，促进破骨细胞的活性，参与炎性过程，导致组织破坏。鉴于种植体周围炎与天然牙周炎的相似性，学者们对种植体周围炎患者种植体周围龈沟液中IL-1的水平进行了检测，并试图将其作为评价种植体周围组织健康程度和种植体周围炎治疗效果的标准。

Perala等[3]利用细胞培养法，发现种植体可以刺激人外周血单核细胞产生IL-1β，认为少量的IL-1β利于种植体周围骨组织的改建，而高水平的IL-1β恐与炎症有关。之后的研究也报道了在患有种植体周围炎的龈沟液中IL-1β的聚集量增高，并且指出龈沟液中IL-1β可作为种植体周围炎症的标志物[4-5]。Panagakos等[6]研究结果认为对龈沟液中细胞分子的测定，不仅是诊断种植体周围炎的有效工具，同时也是对伴有进行性骨丧失的种植体周围炎治疗效果的检测手段。通过对失败种植体及其周围组织进行免疫组化研究也显示IL-1α水平较正常牙周组织显著增高。Javed等[7]研究中指出，与对照组相比患有种植体周围炎龈沟液中IL-1β不仅显示高水平，而且IL-1基因多态性与种植体周围炎呈正相关。但是，Hultin[8]研究小组在对健康和患病种植体周围龈沟液中IL-1β水平进行检测时发现并无差异，认为IL-1与种植体周围炎没有关联。

4 IL-1基因多态性与种植体周围炎

遗传因素在人类很多疾病发生发展中起着重要的作用，一些特定的基因决定了疾病的易感性。很多研究已表明，个体对牙周病的敏感性由遗传因素决定，其中IL-1基因家族的多态性增加了宿主对疾病的易感性，可以用来评价牙周疾病的危险性。多位学者研究认为[6,13]，IL-1β的水平是种植体周围炎病因学研究的有用指标，提示种植体周围炎的发病与牙周炎遗传机制相似。Laine等[10]发现，IL-1 RN在调节牙周组织炎症反应方面起重要作用。选择120名高加索人为对象，对其中71 例种植体周围炎患者(实验组)和49例种植体健康患者(对照组)进行基因多态性对比研究，结果IL-1 RN等位基因2被发现在实验组和对照组间差异有显著性意义，确定IL-1 RN等位基因2携带者与种植体周围炎相关，并推测是种植体周围炎的高危因素之一。国内学者的研究显示，携带IL-1 B-511等位基因Ⅱ/Ⅱ与早期种植体边缘性骨丧失有关联，其结论是汉族人群中纯合子IL-1B携带者的骨组织大量丧失的原因在于炎性因子IL-1β的大量产生[11]。这与Shimpuku等[12]的研究结果相一致。最近，有研究者将155名高加索葡萄牙人种植患者分为成功组和未成功组，通过提取患者口腔黏膜的DNA，利用PCR法对其基因多态性进行了对比分析，发现IL-1A等位基因1与2和IL-1B等位基因1与2均与种植体成功与否密切相关[13]。而Lachmann等[14]选择29例种植患者(其中11例患有种植体周围炎)进行研究，用ELISA法检测每个被选种植体(每例患者选择一个种植体)每个部位IL-1B、纤溶酶原激活物抑制剂II 和前列腺素E2的龈沟液体积浓度。对这3种物质和沟液流速的关系进行线性回归分析，检测IL-1A和IL-1B基因型对种植体周健康状况和生化炎症状态的可能影响。结果提示，IL-1基因多态性对于种植体龈沟免疫应答的作用极小，针对已出现种植体周围炎的病变部位这一影响似乎很局限。Melo等[15]的最新研究也认为IL-1基因多态性对种植体周疾病没有影响。

Andreiotelli等[16]总结认为，吸烟与IL-1阳性基因型基因多态性之间存在协同效应，可显著增加种植体丧失的比率。Feloutzis 等[17]选择了90 例种植患者，在修复治疗完成后和复查时采用数字化测量种植体周围骨水平的变化情况，同时测定基因型，研究IL-1基因多态性与种植体周围骨吸收的关系。研究结果显示，不吸烟和重度吸烟人群中，基因型阳性患者种植体周围的绝对骨水平和每年吸收量存在显著差异，但基因型阴性者则无显著差异。这一结果提示，白细胞介素基因型与吸烟联系在一起时，种植体周围骨吸收的危险性可能大大增加。Gruica 等[18]的回顾性调查研究认为，虽然对于非吸烟人群，其IL-1基因型与种植体周围炎无显著关系；但对于重度吸烟人群，IL-1阳性基因型与种植体并发症存在明显相关性。

在本综述引用的文献中，多数研究由于研究对象数量过少，无法得出一个有统计学意义的结论，而其它的研究又因其自身设计存在缺欠，致使最终结果的可靠性在一定程度上受到质疑。为了证实这一观点，尚需通过临床实验深入研究。

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