急性高容性血液稀释对顺式阿曲库铵药效学的影响*

魏淑明

(泰山医学院附属泰山医院麻醉科 山东 泰安 271000)

顺式阿曲库铵是新型中效非去极化肌松药，是阿曲库铵类10种同分异构体中的顺式旋光异构体。相对于阿曲库铵，顺式阿曲库铵的突出优点是无组胺释放作用，血流动力学稳定，对心血管影响小，在新一代肌松药中被认为是目前较理想的。

急性高容性血液稀释(AHHD)可以起到节约用血、行充分的容量治疗、同时维持麻醉过程平稳的作用。血液稀释对肌松药体内过程的影响非常复杂。因此，在实施血液稀释时，需要准确调控肌松药的剂量，避免由于剂量不足或药物蓄积而影响麻醉效果和肌力恢复。本研究目的在于：通过观察急性高容血液稀释下顺式阿曲库铵药效学的变化，为血液稀释下该药的临床应用提供参考资料。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2009年12月～2010年6月在本院行择期全麻开放手术患者26例，经过严格筛选符合以下条件：ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，年龄18～60岁，无神经-肌肉疾病病史，无重要器官系统功能障碍，术前常规检查无异常，无溴化物的过敏史，未服用影响肌松药作用的药物，体重指数正常范围。

1.2方法 对13例预计术中出血大于600ml的患者，于术前施AHHD(AHHD平稳10min 给予顺苯磺酸阿曲库铵)。另13例预计术中出血小于200ml的患者作为对照组(未实施血液稀释直接给予顺苯磺酸阿曲库铵)。

麻醉前30分钟肌注安定10mg、阿托品0.5mg。病人入室后常规监测血氧饱和度、心电图、体温、BIS指数及有创动脉压。开放左肘正中静脉通路作为推药及持续输注用药途径。右颈内静脉穿刺置管测定中心静脉压及术中静脉输液。环甲膜穿刺1%地卡因2ml行气管内粘膜表面麻醉。芬太尼2～4ug/kg 、咪唑安定0.02mg/kg，异丙酚1.5-2mg/kg诱导，经口气管内插管，未用任何肌松药。静脉泵注丙泊酚+瑞芬太尼(瑞芬太尼1mg丙泊酚400mg)维持适当麻醉深度。

为补充禁食所失液体量，患者进入手术室后30 分钟内输入乳酸钠林格氏液10ml/ kg-1。完成麻醉诱导后静息10 min，血液稀释组开始输入6%羟乙基淀粉溶液(6%HES 200/0. 5)，输入量公式：EBV×[ (Ho-Hf) /Hf]，式中EBV以70 ml / kg计，为估计全身血容量。 H0为初始Hct，Hf为预期Hct。为达到超容性血液稀释状态，Hf设定为28%，液体输注速度80ml/min。

血液稀释组ADDH平稳10min后给予顺苯磺酸阿曲库铵0.15mg/kg。对照组不实施任何血液稀释技术以及血液保护措施。于气管插管监测指标平稳后给予顺苯磺酸阿曲库铵0.15mg/kg。当T1恢复至25%时，给予维持剂量顺苯磺酸阿曲库铵使T1维持1%～10%之间。

应用TOF-WatchSX4行肌松监测。选择TOF (train of four stimulation)即四个成串刺激作为刺激形式，刺激电流60mA，间隔12S，频率2Hz。TOF方式定标T1/TC=100%。

记录T1及 TOF 值，观察以下指标:(1) T1100-0%，即起效时间。(2)临床作用时间。(3)记录T1维持1%～10%所需肌松药泵注速度。(4)恢复指数。(5) T1 5-95%恢复时间。

2 结 果

两组受试者年龄、性别、体重、身高等一般资料均无统计学差异(P>0.05)。两组受试者体温在整个实验过程中变化范围土0.5℃，差异无统计学意义。血流动力学平稳，PH、PO2和PCO2变化均在正常范围。与对照组相比，输液量明显增多(P<0.01)见表1。

表1 病人一般资料的比较

注：与对照组比较，※P<0.01

表2 围术期血流动力学变化

注：与AHHD前※比较，※P<0.05，与对照组比较，#P<0.05

与对照组相比，术前二组间MAP和HR差异无显著性(P>0.05)。与对照组相比CVP明显升高(P<0.05)，与术前相比，CVP明显升高(P<0.05)，见表2。

与术前比较， Hb 降低34.5%， Hct降低32. 6%，达中度血液稀释程度；血钾(K+)和钙(Ca2+)浓度分别降低了9.0%与33.6%；TPP与Alb分别降低21.9%与25.9%；其差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

与对照组比较手术时间差异无统计学意义(P>0.05)，起效时间明显缩短(※P<0.05)，恢复时间及维持用药量无统计学差异(P>0.05)，见表4。

表3 两组实验室检查结果的比较

注：与AHHD前比较，※P<0.05，与对照组比较#P<0.05

表4 两组平均用药量及恢复时间的比较

注：与对照组比较，※P<0.05

3 讨 论

很多因素影响肌松药的作用：性别、年龄、体重、不同的麻醉用药、抗生素、吸烟以及肝肾疾病、血液稀释等都可以对肌松药的起效时间或作用时间产生影响。既往的研究表明，血液稀释对许多非去极化肌松药的药效学有显著影响。张利平等研究表明：急性中度等容性血液稀释使潘库溴铵的量-效曲线右移，药效明显减弱[1]。薛富善等研究表明：急性中度血液稀释能显增强阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵的肌松效应[2-4]。Dahaba等研究表明，急性等容性血液稀释虽然轻度右移了顺式阿曲库铵量-效关系曲线，但肌松效应并未发生显著改变[5]。

本研究显示急性高容性血液稀释下顺式阿曲库铵起效时间缩短，其原因可能是：

AHHD后Hb与Hct较AHHD前分别降低34.5%与32.6%，急性血液稀释后红细胞压积以及血浆蛋白浓度的降低降减小了血液黏滞度以及血流阻力,反射性引起心交感神经张力增加, 增加心排量, 加快血流速度, 明显改善组织灌流,使神经肌肉接头处顺式阿曲库铵再分布加快；顺式阿曲库铵在血液中部分与血浆蛋白结合，部分为游离状态，游离状态的药物才具有药理活性。本研究中血液稀释后血浆总蛋白降低21.9%，白蛋白降低25.9%，明显低于对照组，蛋白浓度的降低导致游离态药物浓度增加，肌松效应增强，加快顺式阿曲库铵起效；研究结果显示血钾(K+)和游离钙(Ca2+)浓度分别降低了9.0%与33.6%，使顺式阿曲库铵的效应增强，起效时间缩短；尽管血液稀释后随着血容量的增加，增大了顺式阿曲库铵的分布容积，可能从一定程度上减弱了Cis的药效，但抵消不了上述几个正性作用，综合因素的结果导致其起效时间的增快。

本研究中临床作用时间、恢复指数以及维持稳定肌松所需泵注速度相似,说明血液稀释并未对其体内代谢过程产生明显影响。其原因可能是：

顺式阿曲库铵的代谢方式为Hofmann降解，约占总清除率的80%,酯酶降解途径约占20%。因而代谢基本不依赖于肝肾功能,几乎无蓄积作用[6]。因此，由于这样的体内代谢特点, 顺式阿曲库铵肌松恢复时间与剂量大小、给药方式无关,其肌松恢复过程是稳定的。薛富善等通过观察急性中度血液稀释对阿曲库铵量-效关系和恢复时相的影响，证实急性中度血液稀释能明显增强阿曲库铵的肌松效应,延长其作用时间[2]可能是由于两种药物不同的血浆蛋白结合率导致作用时间及恢复时相不同。顺式阿曲库铵血浆蛋白结合率较低，为38.4%[7]，血液稀释引起的血浆蛋白浓度的变化对其临床作用时间和恢复过程基本无影响，恒速泵注也可维持稳定肌松。而阿曲库铵的血浆蛋白结合率为82%[8]，血浆蛋白浓度的降低延长了其作用时间。

综上所述，急性高容性血液稀释下可以通过增加游离态药物浓度、加快肌肉组织血供以及减弱兴奋传导等方面加速顺式阿曲库铵的起效，但不影响该药的体内代谢过程，临床作用时间以及恢复指数不变。血液稀释条件下用药时不需要减少维持剂量。

[1] 张利平,李胜德,顾正华,等.急性中度等容性血液稀释对潘库溴铵量-效关系的影响.中华麻醉学杂志，1995,15(8):355-357.

[2] 薛富善，廖旭，何农，等.急性中度血液稀释对阿曲库铵量-效关系和恢复时相的影响.中华麻醉学杂志,1999,19(11):685-687.

[3] Xue FS,Liao X,Tong SY,et al. Influnce of acute normovolaemic hemodilution on the relation between the dose and response of rocuronium bromide.Eur[J]Anaesthes- iol,1998,15:21-25.

[4] Xue FS,Liu JH,Liao X,et al. The influence of acute normovolaemic hemodilution onthe dose-response and time course of action of vecuronium. Anesth Analg,1998,86: 861-866.

[5] Dahaba AA,Wang G,Xu X,et al.Influence of acute normovolaemic haemodilution on the dose-response relation-ship and time course of acton of cisatracurium besylate[J].Br J Anaesth,2007,98(3):3-6.

[6] Lien CA,Belmont MR,Abalos ARN,et al.The cardiovascular reffects and histamin e- releasing properties of 51w89 in patients receiving nitrous oxide /opioid/ bar- biturate anesthesia[J].Anesthesiology,1995,82(5):1131.

[7] Tran TV, Fiset P, Varin F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium after a short infusion in patients under propofol anesthesia.Anesth Analg. 1998 Nov;87(5):1158-63.

[8] Foldes FF，Deery A.Protein binding of atraeurium and other short-acting neuromuscular blocking agents and their interaction with human cholinesterases.Br[J]Anaesth，1983，55(SuPl):31-34.