妊娠期需氧菌性阴道炎的研究进展*

麻 彦 柳 韦华 张华云 邵新胤

(1.泰山医学院生殖医学实验室，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院附属医院产科，山东 泰安 271000；3. 莱芜市计划生育指导中心，山东 莱芜 271100)

引起阴道细菌感染的细菌有两类,一类由厌氧菌和兼性厌氧菌引起，临床上称细菌性阴道炎 (bacterial vaginosis, BV)，另一类由需氧菌引起，临床上称需氧菌性阴道炎(aerobic vaginitis，AV)。AV由Donders等[1]2002年正式报道，病因及发病机制目前尚不清楚，是由于阴道内乳酸菌菌群失调所导致的一种阴道炎症，此时阴道内乳杆菌数量减少，需氧菌成为优势菌群，这些需氧菌由肠道共生菌或病原菌所组成。关于BV的诊断和治疗已明确，目前研究的焦点是其他导致阴道炎的异常菌群类型。通过镜检分析有症状和无症状阴道炎患者的阴道分泌物涂片，发现除了BV，异常菌群感染所导致的另一种阴道炎AV也应引起重视，AV与BV一样，可对妊娠结局产生不良影响，它可能是妊娠期早产发病的潜在危险因素。

1 需氧菌阴道炎的诊断标准

目前尚没有规范化，被大家公认的诊断标准。现在AV的诊断主要依据Donders提出的阴道分泌物显微镜湿片诊断标准。该诊断标准包括五个检测指标，每个指标的评分可分为正常或轻度(0分)，中度(1分)和重度(2分)。每个指标的得分相加为AV的总得分，最高得分为10分。根据李克特评分可以对BV进行分度，那么根据AV评分也可以将AV分为正常或轻度、中度和重度。

1.1乳杆菌分级 乳杆菌分级( lactobacillary grades，LBG)：LBGⅠ级，许多多形性乳杆菌，没有或只有很少的其他细菌。LBGⅡ级，混合菌群，乳杆菌与其它菌群共同存在。LBG Ⅱa是一种轻度的菌群失调状态，乳杆菌仍占多数。LBGⅡb则是一种较为严重的菌群结构改变，其他菌群多于乳杆菌[2]。LBGⅢ级，乳杆菌完全被其他形态的细菌所取代，如球菌，厌氧球菌或者小杆菌。在AV的评分系统中，LBGⅠ和LBGⅡa被视为正常评0分，LBGⅡb评1分，LBGⅢ级评2分。

1.2白细胞数 高倍镜检可发现大量白细胞，如果在显微镜高倍视野中白细胞的数量超过10个，或每个上皮细胞周围的白细胞小于10个评1分；如果每个上皮细胞周围有10个以上的白细胞则评2分。

1.3含有中毒性颗粒的白细胞的比例 如果含有中毒性颗粒的白细胞在白细胞总数中所占的比例小于50%评1分，如果大于50%评2分。

1.4背景菌落 如果背景菌落不明显评为0分，如果乳杆菌的形态粗糙或者类似于大肠菌群之类的小杆菌(如肠杆菌和克雷伯菌，乳酸杆菌除外)评1分。如果可以看到明显的单球菌或链状菌评2分。

1.5上皮细胞的检测 出现皮表或中层上皮细胞为正常,评0分，但是若出现基底旁细胞则为异常。如果有1%～10%的上皮是基底旁细胞(小圆形细胞，细胞核大，细胞质深)评1分；如果超过10%的上皮细胞是基底旁细胞评2分。只有在中到重度AV和脱屑性炎症阴道炎中才会出现基底旁细胞[3-4]。

表1 需氧菌性阴道炎患者阴道分泌物显微镜湿片的诊断标准(×400,相差显微镜) [1]

2 需氧菌性阴道炎与细菌性阴道炎的区别

目前国内外对需氧菌性阴道炎的认识尚不足，它是一种阴道菌群结构异常所导致的阴道炎，但不能和BV相混淆。虽然BV也存在着阴道菌群结构的改变，但是阴道菌群结构改变所导致的疾病不全是BV。

2.1诊断方法 BV通常用革兰氏染色法来诊断，而AV的诊断则需借助于显微镜湿片法，这样不仅可以检测出基底旁上皮细胞而且还能更好的区分含有中毒性颗粒的白细胞和正常白细胞。

2.2宿主免疫反应 AV引起宿主阴道局部免疫反应增强，与BV的阴道局部免疫反应则受到抑制。如单纯的BV，不会引起体内中性白细胞尤其是含有中毒性颗粒的白细胞的数量增多，更不会检出基底旁上皮细胞。

2.3致病菌株 BV的致病菌主要是过度生长的厌氧菌，如阴道加德纳氏菌属、拟杆菌属 、普氏菌属和消化链球菌属等；而AV的致病菌则是需氧的肠道共生菌，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、b族链球菌 (GBS)和肠球菌等[5]。然而， AV也有中间过渡形态存在，例如，AV与正常菌群或与BV菌群共存的混合菌群(图1)。这种AV-BV的混合菌群可能是BV与AV之间转换的一种过渡状态，但更像是一种两者共存的混合感染。

注:从左到右显示的是乳杆菌分级的逐渐变化过程。从上至下，最上层是在需氧环境生存的菌群；最下层是在厌氧环境生存的菌群；中间层，则是混合菌群[7]。

2.4临床表现 BV主要表现为阴道异常分泌物明显增多，呈稀薄均质状或稀糊状，为灰白色、灰黄色或乳黄色，带有特殊的鱼腥臭味。由于碱性前列腺液可造成胺类释放，故表现为性交时或性交后臭味加重。月经期阴道pH值升高，故经期时或经期后臭味也可加重。尚有不同程度的外阴灼热感，外阴瘙痒，有的患者出现性交痛。阴道粘膜上皮在发病时无明显充血表现。AV主要表现为淡黄色阴道分泌物增加，阴道粘膜充血伴有不同程度的糜烂，有明显的烧灼痛、刺痛和性交痛，此外,它没有鱼腥胺味。

3 发病机制和免疫

AV和BV除了镜检特点不同之外，它们在宿主中所引起的局部免疫反应也并不相同。BV可使促炎性介质IL-1β升高，但不会引起IL-6 和 IL-8升高，而AV时产生大量的IL-1β，IL-6急剧增加。有研究表明，IL-6 和 IL-8和不良妊娠结局有关[6]。因此AV患者发生早产的风险也会相应增高[7]。有些研究[8]表明阴道感染、阴道分泌物及羊水中IL-6 和 IL-8的含量增加与绒毛膜羊膜炎、胎膜早破和早产的发生有关。

AV最常见的是大肠杆菌感染，它可经细菌培养而被分离。大肠杆菌是引起新生儿败血症的最常见原因之一，而且常在绒毛膜羊膜炎的胎盘组织中被检测出，但它在阴道炎中所起的作用仍备受争议。在一项研究中,对425例阴道感染妇女的阴道分泌物进行细菌培养时，分离出来的只有大肠杆菌，并且98%的患者体内此类大肠杆菌的基因型属于相同的亚群[9]。这种菌株与内脏、血液或脑脊液中分离出的大肠杆菌菌株不同,它们在阴道感染患者的菌群种系中组成了一个特殊的独立亚群。因此我们猜想，阴道环境中特定亚型的大肠杆菌可能会引起妇女阴道感染。在巴基斯坦，阴道感染仍是一大医学难题，在大多数阴道感染复发者的阴道分泌物中，金黄色葡萄球菌的检出率最高，其次是革兰阴性肠杆菌 (大肠杆菌)和革兰阳性球菌[10]。大量研究证据表明异常乳杆菌分级(Ⅱb和Ⅲ级) 是不良妊娠结局的重要指标[11-14]，但其在患有大肠杆菌感染的AV孕妇与患有大肠菌群或GBS感染但未患AV的孕妇之间有所不同，因此仍需进一步比较。同时，根据阴道菌群的培养分析，抗生素治疗阴道感染的有效性仍需进一步证实。

4 流行病学

AV没有明确的发病率。在一项研究中提到孕35～37周妇女GBS定植引起的妊娠AV发病率为7%～25%。由于孕妇体内雌激素的含量大幅度升高，妊娠期重度AV尤其是伴有基底旁细胞增加的AV发病率并不高。对139例里加孕妇筛查只有1例患有严重AV，14例患有中度AV(10%)，与BV的发病率(9.4%)[15]相似。对759例比利时孕妇筛查只有8.3%的孕妇携带AV球菌[11]。

目前还没有统一的AV筛查工具。有些研究用非特异标记物，如阴道pH值的改变作为妊娠期阴道菌群异常的诊断指标。结果发现pH升高的妇女40%患有BV，但未检出患有AV[16]。因此，能否把pH值作为AV的筛查工具还需进一步的研究。

5 不良的妊娠结局

5.1流产 研究表明动物的着床失败与大肠杆菌代谢产生的脂多糖和抗炎细胞因子产物增加有关[17-18]，但没有研究说明人的受孕或自然流产与症状性AV或AV杆菌有关，只有个别案例报道大肠杆菌的致病性血清型与复发性流产有关[19]。

5.2宫内需氧菌感染和绒毛膜羊膜炎 Romero等[20]研究表明，在绒毛膜羊膜炎、早产和新生儿脑室周围白质软化和脑瘫等不良妊娠结局的病因学中，宫内感染和炎症，以及上行性感染所致的炎症因子IL-6和IL-8增加起着重要作用。有研究[21]报道BV可引起妊娠期妇女的不良妊娠结局，但是在多数案例中，新生儿败血症等不良妊娠结局并不是由与BV相关的厌氧菌引起的，而是由需氧菌(主要是GBS、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和典型的AV菌群)所引起。Rezeberga等[22]研究表明，孕12周前孕妇进行首次产前检查，如果查出有AV的临床特征并细菌培养出有关菌群，则其患绒毛膜羊膜炎及胎儿脐带炎的风险会有所增加[23]。

Seong等[24]认为胎膜的完整性和宫颈松弛度与妇女宫内感染和早产密切相关。在3例早产孕妇个案报道中，培养出的菌群都有需氧的革兰阳性球菌和杆菌。GBS和革兰阴性杆菌是宫内感染和绒毛膜羊膜炎的常见原因，常会导致妊娠中期流产。目前检测宫内细菌感染的细菌培养技术还不够灵敏，如果应用核酸扩增技术，宫内感染的细菌检出率将会明显增加[25]。

5.3早产 妊娠早期阴道微生态异常是不良妊娠结局的危险因素之一，对其风险评价的研究结果一致认为：妊娠早期阴道内需氧的异常菌群是早产、绒毛膜羊膜炎和新生儿脐带炎发生的显著风险[11-12，22]。因此，阴道需氧菌的出现和过度生长与早产的发生密切相关。

6 AV的治疗

6.1抗生素 目前，妊娠和非妊娠妇女AV尚无有效标准的治疗方案。AV患者体内的炎症因子，包括中性白细胞和基底旁细胞，仅用抗生素治疗效果并不明显。一些研究表明，应用抗生素治疗宫内感染及由此引发早产时，甲硝唑治疗未能控制BV妇女的早产发生率[26]。而且大多数研究采用的是5～7天的药物单程疗法，药物治疗后也未对患者的治愈情况进行有效评估，所以不能肯定抗生素用药的治疗效果，还需进一步研究评价其最佳治疗方案。一些局部应用非吸收性的抗生素可能较为有效，因为促使阴道形成有利的抗炎环境[27]。局部应用非吸收性抗生素在治疗肠道炎症疾病如克罗恩病、憩室炎和溃疡性结肠炎时，其治愈率高[28-30]，而且在体内不被吸收，因此探索这种抗生素在治疗阴道菌群异常中的潜在作用将有益于孕期AV的治疗。

6.2益生菌 酸化阴道或使用益生菌治疗孕妇阴道菌群异常的效果尚不明确,目前关于这方面的研究还很少，而针对AV的研究更少。1990年Holst 和 Garnier[31]报道小样本孕妇用乳酸杆菌活菌胶囊治疗BV的效果明显，但这项研究并未进行大样本研究,也没有在AV相关菌株妇女中得到验证。采用随机对照试验方法对益生菌治疗阴道炎的循证研究中发现，口服或阴道应用含有乳酸菌的奶制品和乳酸杆菌活菌胶囊后，阴道感染明显减低[32]，但无妊娠期妇女用药方面的研究。

7 展望

7.1AV的诊断标准 目前没有规范化、被大家公认的诊断标准。尽管AV和BV都是由阴道菌群失调引起的阴道炎，但二者在很多方面不同，诊断方法也各不相同。国内关于BV的研究有很多，但对AV的研究还很少。

7.2AV对妊娠结局的影响 尽管越来越多的研究表明，AV阴道菌群异常状态与BV一样，对妊娠结局可能产生不良影响，使早产、绒毛膜羊膜炎和脐带炎的发生风险增加，但系统评价表明AV对早产、胎膜早破、胎儿感染和神经损伤的影响尚有待于研究。

7.3AV的最佳治疗方案 目前对妊娠期AV的最佳治疗方案尚无统一标准。有研究表明，在比较克林霉素与甲硝唑对妊娠期妇女阴道菌群异常的治疗效果时，克林霉素的治疗效果会更好。非吸收性的抗生素，如卡那霉素或利福昔明，阴道局部用药的治疗效果尚需进一步探讨。重复使用微生态制剂可以作为一种新型的治疗方案，但是关于孕期用药效果的研究却很少，不足以由此确定AV的最佳治疗方案。

目前国内对妊娠期需氧菌性阴道炎的研究还很少，AV的流行病学、病因学及发病机制尚不明确，AV对妊娠结局的影响还有待于进一步研究。此外，医学界关于AV的诊断标准和最佳治疗方案还没有达成一致见解，尤其是妊娠期AV的诊断与治疗尚存有争议。建议对中孕期妇女进行AV和BV筛查并给予及时治疗，但目前尚无科学的证据支持并有待于进行可行性评估这项策略的实施。

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