恶性肿瘤化疗与乙肝病毒再激活及相关高危因素的临床分析

陈彦帆 韦 燕 龚建忠 赵善琳 杨泽芳

恶性肿瘤化疗是肿瘤治疗最主要三大手段之一，绝大部分恶性肿瘤患者不同时期基于不同目的需要接受化疗。恶性肿瘤化疗使用细胞毒性药物往往会导致各种脏器功能受损,其中肝功能改变尤其常见。有研究显示,携带乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害发生率及相关死亡率明显增高[1～3]。我国人群乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.72%。高HBsAg 携带率的地区在东南沿海一带，包括广东、广西、福建、浙江、海南、江西以及内陆的西藏等地区[4]。这些乙肝病毒感染者或携带者在接受细胞毒性化疗或免疫抑制剂治疗时，存在乙肝病毒再激活的风险，尽管各种肿瘤发生率高低不一致，由于化疗或免疫抑制治疗致乙肝病毒激活存在致命性危险，临床医生尤其是肿瘤临床医师需要特别关注。本研究恶性肿瘤且需要化疗的患者80例，其乙肝病毒活动及肝功能改变情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组80例为2009年1月至2010年6月、我院收治的恶性肿瘤且需化疗(包括术后辅助化疗)的患者，男性36例，女性44例，年龄24～59岁，中位年龄47.5岁；其中观察组40例，HbsAg阳性；对照组40例，HbsAg阴性和HBV-DNA阴性。化疗周期≥4个周期；体力状况ECOG评分为0、1或2分；预期寿命>12个月；HBV感染组病毒血清学检查证实为慢性HBV，包括HbsAg、HbcAb、HbeAg阳性或HbsAg、HbcAb、HbeAb阳性；排除其他类型病毒性肝炎；初次化疗前丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和血清胆红素(Tbil)水平，低于正常参考范围上限的1.25倍,白蛋白≥30 g/L；排除任何重症或未控制的全身性疾病；化疗前影像学和临床检查未提示肝脏肿瘤浸润；化疗前未接受拉米夫定以及干扰素等抗病毒治疗(表1)。

表1 一般资料(例)

1.2 治疗方法

以2006年出版于世英主编《肿瘤内科学》为诊断标准及选择化疗方案。化疗药物包括：CTX、5-Fu、ADM、EPI、DDP、GEN、TAX、L-OHP、VP-16、DOC，每21天为1个周期，化疗周期≥4个周期。化疗期间监测血常规、肝肾功能，每化疗2个周期后复查CT及B超进行疗效评价。化疗前和化疗后1周检测肝功能，每个周期化疗前采用美国ABI7300荧光定量PCR仪检测HBV-DNA。化疗期间如果血白细胞≤3.0×109/L，则给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。

1.3 评价标准

HBV激活定义：化疗后HBV-DNA水平升高10倍以上或其绝对值>109拷贝/ml。肝脏不良反应参照WHO标准进行评价。0度：ALT、AST或总胆红素≤1.25倍正常上限；Ⅰ度：1.26～2.5倍正常上限；Ⅱ度：2.6～5倍正常上限；Ⅲ度：5.1～10倍正常上限；Ⅳ度：>10倍正常上限。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0软件包进行统计学处理。计数资料采用χ2检验进行确切概率检验。肝功能比较采用t检验，血清HBV-DNA水平比较先进行常用对数换算后再采用计量资料配对比较t检验。多因素分析采用logistic回归模型。

2 结果

2.1 乙肝病毒复制情况

80例患者化疗周期≥4个周期，总共448个周期，中位化疗周期数为6个周期。随访至2010年6月，所有患者无失访。两组基本资料比较差异无统计学意义。HBV阳性组化疗期间20.0%(8/40)出现乙肝病毒激活，其中淋巴瘤中有31.2% (5/16),乳腺癌中有27.2%(3/11)。观察组化疗后HBV-DNA含量[(3.07±0.72)lgCopies/mL]较化疗前[(2.60±0.47)lgCopies/mL]高，t=-4.322，df=39，P<0.001，差异有统计学意义。乙肝病毒激活均发生在第3个化疗周期后。1例患者HBV-DNA含量最高达(6.597×10)5Copies/mL，并给予阿德福韦酯口服抗病毒治疗；另7例乙肝病毒激活患者HBV-DNA含量于化疗总疗程结束2个月后逐渐下降，1例再激活患者HBV-DNA含量<100 Copies/mL，低于化疗前水平，6例患者降至化疗前水平。

2.2 化疗后肝功能改变情况

ALT是肝功能损害重要指标之一，两组患者ALT水平比较采用t检验：化疗前两组ALT水平比较采用独立样本t检验，t=0.783，P=0.436.df=78，差异无统计学意义；化疗后两组ALT水平比较采用独立样本t检验，t=4.112，P<0.001，df=78，差异有统计学意义；HBV阳性组化疗前与化疗后ALT水平比较采用配对样本t检验，t=-6.884，P<0.001，df=79，差异有统计学意义；化疗后HBV激活者ALT水平与HBV未激活者比较采用独立样本校正t检验，t=5.181，P=0.001,df=8.743，差异有统计学意义；两组ALT水平变化情况见表2。

表2 两组患者ALT水平变化情况)

参照WHO标准进行评价，肝功能损害包括ALT、AST或总胆红素水平升高，合并有HBV感染的癌症患者化疗后出现肝功能损害者有57.5%(23/40),明显较非HBV感染者[27.0%(10/40)]高,P=0.033，差异有统计学意义；Ⅲ、Ⅳ度肝功能损害者占12.5%(5/40)，均发生于HBV激活者，与HBV阴性组[0(0/40)]比较，P=0.027，差异有统计学意义；25.0%(10/40)患者推迟化疗，患者临床表现为无症状肝炎，无1例出现黄疸，经护肝治疗肝功能异常者均恢复正常。2例患者乙肝病毒激活并伴有肝功能损害，其肝功能损害持续时间较长，经护肝治疗1.5个月后肝功能逐渐恢复正常。两组化疗后肝功能损害情况见表3。

表3 两组化疗后肝功能损害情况(例)

2.3 乙肝病毒激活相关高危因素

应用二值多元 logistic 回归模型，经pearson相关性分析，激素与激活相关系数为0.327，P=0.039，α=0.05，显著相关；蒽环类与激活相关系数为0.476，P=0.002，α=0.01，显著相关，激素与蒽环类的应用是乙肝病毒激活的高危因素。

3 讨论

我国是病毒性肝炎的高中流行区，病毒性肝炎难治且易复发，随着肿瘤发病率的升高和细胞毒性化疗药物广泛应用于抗肿瘤治疗，HBV感染的癌症化疗患者也增多。Yeo等报道，HbsAg阳性肿瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗期间，20%～50%患者出现HBV再激活现象。恶性肿瘤，特别是造血系统恶性肿瘤，如淋巴瘤等危险性最高，HBV激活平均在40%左右[5]。乙肝病毒激活是合并乙肝病毒感染的癌症患者在接受细胞毒性药物化疗时的合并症，其表现轻重不一，可以是无症状的自限性无黄疸型肝炎，严重者发展至肝功能衰竭，有潜在致死性[1]。

化疗后肝功能损害和乙肝病毒激活在临床上已经越来越受到重视，但相关研究尚少，化疗至乙肝病毒激活的发生率及危险因素尚不十分清楚。可能相关因素有：①病毒状态，乙肝病毒携带状态和治疗前病毒载量是激活易发生因素之一。HBsAg(+)、 HBcAb(+)、HBeAg(+)患者较易出现乙肝病毒激活。在接受化疗的乙肝表面抗原阳性的肿瘤患者中，14%～50%的患者体内HBV被重新激活[6]；②蒽环类和皮质类固醇类应用，蒽环类是以剂量相关的方式在体外刺激HepG2 2 15分泌HBV-DNA，而HBV-DNA含有糖皮质激素应答元件[7]。③淋巴瘤患者及利妥昔单抗应用：CD20表达于所有前B细胞和成熟B细胞表面,利妥昔单抗可与B淋巴细胞上的CD20抗原结合,通过抗体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)作用导致B淋巴细胞溶解,并能抑制B淋巴细胞增殖,诱导B淋巴细胞凋亡,这一系列的作用可直接导致由B细胞分化而来的浆细胞数量的减少,继而抗体的产生也随之减少,由此为化疗后病毒的再激活创造了十分有利的条件[8]。

Cil等[6]报道，在接受化疗的乙肝表面抗原阳性的肿瘤患者中，14%～50%的患者体内HBV被重新激活。李宇红等[3]总结116例HBV感染的淋巴瘤患者接受化疗后肝功能损害发生率为51.7%(60/116)，Ⅲ、Ⅳ度肝功能损害为36.2%(42/116)和23.3%(26/116)化疗延迟。本研究HBV阳性组化疗期间20%(8/40)出现乙肝病毒激活，肝功能损害占57.5%(23/40)，25%(10/40)患者化疗延迟，与文献报道的相近。Ⅲ、Ⅳ度肝功能损害占12.5%(5/40)，较文献报道的低，考虑为本研究为前瞻性研究，对肝功能损害检测处理及时。本研究尚发现，化疗后激活者肝功能损害较非激活者明显，肝功能损害患者，肝功能恢复时间较非HBV感染者长。乙肝病毒激活均发生在第3个周期化疗以后。当化疗结束，检测患者HBV-DNA病毒量无继续增加，2个月后渐下降。化疗后3个月恢复至化疗前水平，1例再激活患者化疗后3个月检测HBV-DNA含量<100 Copies/mL低于化疗前水平，考虑为患者自身免疫功能重建，病毒复制减少、清除增加有关。本研究淋巴瘤患者因当地经济水平及医疗保险条件均拒绝接受CD20单抗治疗，未能观察加CD20单抗后激活是否有进一步增加。本研究应用二值多元 logistic 回归模型对乙肝病毒激活的高危因素进行探讨，结果发现激素与蒽环类应用是乙肝病毒激活的高危因素，这与Yeo等报道淋巴瘤、乳腺癌是HBV激活的危险因子、是由于这些肿瘤化疗方案中一般都含有蒽环类和皮质类固醇类的理论相关联[7]。

综上所述，HBV感染的癌症患者接受化疗时存在HBV激活，肝功能损害较非HBV感染者明显，激素和蒽环类药物是HBV激活高危因素。

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