22例口服抗血栓药相关脑出血患者的临床分析

夏海龙，孙彦龙，杨 刚

(重庆医科大学附属第一医院神经外科 400016)

随着社会老龄化加剧，缺血性血管疾病发生率增加，加之心脑血管介入手术和心脏瓣膜置换术的大量开展，越来越多患者需要长期口服抗血栓药物(包括抗血小板、抗凝和溶栓药)，以预防血栓或栓塞性血管疾病的发生，而抗血栓药常见不良反应是导致凝血功能障碍，诱发出血，其中以脑出血最为凶险。在口服抗血栓药期间发生的脑出血被称为口服抗血栓药相关脑出血(oral antithrombotic therapy related intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)，其发病率呈现持续上升的趋势。而对于OAT-ICH目前临床研究较少，治疗方法有限，患者预后极差、死亡率高。作者收集本院近2年来所收治的OAT-ICH患者22例，进行回顾性分析，了解其临床特征，总结其诊治过程中的体会，以期加深对其认识，为治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2009年6月至2011年6月所有OAT-ICH患者的病历资料，排除外伤性因素影响，所有患者均为自发性颅内出血，共计22例，其中，男13例，女9例，年龄38～82岁，平均48.4岁，服药时间4个月至7年不等。其中有动脉狭窄病史者11例，曾行冠脉搭桥或动脉支架植入术者5例，有既往缺血性脑卒中病史者4例，瓣膜置换术者4例，房颤2例，静脉血栓形成1例。抗血栓药物选择单纯阿司匹林8例，单用华法林5例，合用前述2种抗血栓药者2例，波立维2例，双嘧达莫2例，其他3例。6例既往有高血压病史。

1.2临床表现 入院时均无外伤史，多有剧烈头痛、恶心、呕吐等颅内压增高表现，伴偏瘫、失语等神经功能缺失的定位体征，部分存在进行性加重的意识障碍，甚至昏迷。入院行格拉斯哥昏迷(GCS)评分，低于9分者4例，9～12分者10例，13～15分者8例。

1.3辅助检查 所有患者经头颅CT证实为颅内出血，出血部位以脑内，尤以基底节区多见。根据患者入院后首次CT检查结果估算出血量，最小约15 mL，最大约80 mL，出血量小于30 mL者4例，30～50 mL者11例，大于50 mL者7例。

入院均急查全套凝血功能指标，结果提示长期口服抗血栓药的患者多存在凝血功能异常，口服抗血栓药常用监测指标凝血酶原时间(prothrombin time，PT)及国际标准化比值(INR)统计,见表1。

1.4治疗方法 入院后立即停用抗血栓药、控制血压，对凝血功能异常明显者加用针对性拮抗药物，争取在最短时间内恢复患者凝血功能。综合分析患者病情采取相应治疗手段。保守治疗5例，此组患者入院时一般情况较好，出血量较小，GCS评分均高于12分；手术治疗16例，其中9例患者入院经紧急处理后立即急诊行手术治疗；另外7例，入院时颅内血肿不大，在保守治疗过程中病情恶化，随访CT提示血肿扩大，予以开颅手术。手术方式包括单纯去骨瓣减压加血肿清除加颅内压探头植入术、去骨瓣减压加血肿清除加颅内压探头植入术加血肿腔引流术、血肿清除加脑室引流术和单纯脑室引流等多种方式；另外1例患者合并尿毒症，GCS评分6分，出血量超过50 mL，家属放弃治疗。

1.5评价指标 随访至患者出院后3个月，应用格拉斯哥预后(GOS)评分系统判断预后，以4分和5分为预后良好，1～3分为预后不良。

2 结 果

本组患者共22例，预后不良15例，其中死亡10例，植物生存1例，重度残疾4例，预后不良达68.18%，死亡率45.45%；预后良好者共7例，其中轻度残疾4例，恢复良好3例，预后满意比例为31.82%。具体预后分布见表2。

表1 入院查凝血象示PT及INR值分布*

表2 22例抗血栓药相关脑出血预后分析[n(%)]

患者预后和死亡率与年龄、GCS评分、出血量、血肿是否扩大关系密切；随着INR值增加，预后和死亡率未呈现确切上升趋势，但INR延长患者的整体预后及死亡率明显高于INR值正常的患者。不同性别和既往是否有高血压病史患者的预后及死亡率差别不大。

3 讨 论

脑出血为临床常见的急重症，有报道称抗血栓药的使用已经成为继高血压、淀粉样血管病之后引起颅内出血的第3大病因[1]；多篇文献报道口服抗血栓药物引起的颅内出血的年发生率在9%～13%，与不用抗血栓药引起的颅内出血的危险性增加了6．7～11．0倍，占所有脑卒中的1.8%，且预后极差，死亡率超过50%[2-3]。目前，针对抗血栓药相关性脑出血研究有限，缺乏普遍认同的治疗方法。

OAT-ICH之所以预后差、死亡率高，是由其临床特点所决定的，结合本文总结其临床特点如下：(1)出血量大。OAT-ICH患者多存在凝血功能异常，出血不易自行停止，故其出血量相对较大，本组22例患者中出血量超过30 mL的占18例。Cucchiara等[4]的一项包含303例脑出血患者(其中OAT-ICH 21例)的研究结果中显示，自发性脑出血(spontaneous ICH，SICH)和OAT-ICH的体积分别为14.4 mL和30.6 mL。国外学者Huhtakangas等[5]也有类似报道。(2)血肿扩大的持续时间长、发生率高。有证据表明，在SICH中血肿扩大多出现在发病后的4 h内，而在OAT-ICH中血肿扩大时限大多延迟，一直持续至发病后的24～48 h[6]。且OAT-ICH血肿扩大的发生率较SICH更高，有文献报道其发生率分别为56%和26%[7]。另有文献显示，症状发生后7 d内OAT-ICH和SICH血肿扩大对应发生率为54%和16%[6]，都支持OAT-ICH的血肿扩大发生率更高。本组有13例患者入院时未行急诊减压手术，其中7例于保守治疗期间经CT证实出现血肿扩大，时间为发病后4～72 h不等，与国外文献报道基本相符。(3)发病后血肿再次扩大，患者预后更差、死亡率更高。本组7例血肿再次扩大患者预后不良比例和死亡率分别为85.71%和71.43%，而血肿未扩大患者对应的比例仅为53.33%和33.33%，前者明显预后更差、死亡率更高。(4)凝血功能异常。正常的出凝血功能与血管壁、血小板和各种凝血因子3种因素有关，抗血栓药通过抑制血小板集聚、灭活凝血因子等途径影响正常机体的凝血功能，导致凝血功能异常。本组22例患者中入院时急查凝血功能15例提示INR值延长，且INR延长患者的整体预后及死亡率明显高于INR值正常的患者，这也在多篇国外文献中得到证实。(5) GCS评分低。有报道GCS是预测预后的最准确指标[8]，GCS越低预后越差，与本组结果相符。(6)OAT-ICH在高龄患者中更多见，且预后更差[9]。另外，既往高血压病史、糖尿病病史、出血部位、就诊时间等均对预后有不同程度的影响。

分析OAT-ICH临床特点，排除发病年龄、出血量、入院GCS评分、INR值等不可逆转因素，要改善预后、降低死亡率就该以防止血肿扩大为突破点。有报道称即使没有回顾性分析的数据支撑，但要防止血肿扩大最基本的措施便是逆转延长的INR值[10]。如何才能有效的逆转INR值、防止血肿扩大，作者建议：(1)入院后立即停用抗血栓药，针对性选择拮抗药物，例如针对阿司匹林所致ICH应选用输注血小板拮抗；华法林常用拮抗药物有维生素K、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物浓缩剂和重组活化Ⅶ因子等，其各有优缺点，需要时可联合用药[10-11]；肝素则需要用硫酸鱼精蛋白快速逆转等。(2)严密监测INR值，Joshua和Goldstein[12]报道OAT-ICH理想的治疗结果是入院后24 h内使INR下降至小于或等于1．4，以纠正凝血功能障碍。但各种抗血栓药半衰期有差异，患者住院期间应监测凝血象1～2次/天，如病情变化则需急查凝血象。(3)根据INR值及时调整拮抗药种类、剂量，拮抗不足增加血肿扩大风险，拮抗过度有诱发缺血性血管疾病发生可能。(4)控制血压。OAT-ICH血肿扩大的机制尚不明确，有可能与SICH相同，而抗血栓药仅为促进因素而已，故控制血压有其必要性。(5)早期慎用甘露醇，对脑出血量少，颅内高压不明显的患者，发病早期甘露醇的使用应慎重。有研究发现脑出血24 h内应用甘露醇者早期血肿扩大发生率明显高于不用甘露醇者[13]。(6)患者病情变化时，立即行急诊头颅CT，以便尽早发现、及时处理。

OAT-ICH的治疗方法包括药物和手术治疗两种，然而单纯药物治疗仅能阻止血肿进一步扩大，不能快速、直接地解决血肿压迫所导致的脑损伤，难以挽救血肿压迫所致缺血半暗带区的神经元，且治疗强度的尺寸难以把握，又由于出血量大、高颅压严重，OAT-ICH多需手术治疗。然而对于OAT-ICH的手术治疗，临床上常常遇到这样的困惑:患者入院后病情持续恶化，CT示血肿进行性扩大，甚至脑疝形成，危及生命，需急诊手术减压，但术前查凝血象提示明显异常，此时手术风险大、死亡率高，手术甚至可能加速患者死亡。对于OAT-ICH患者术前是否须纠正PT、INR至正常值后再手术，如果需要纠正又应该纠正到何种程度，目前国内外对这方面报道较少，缺乏统一的标准。如果病情允许，纠正PT、INR至正常值后手术，风险及并发症将大大减少。但如果已发展到颅内高压、脑疝形成等情况必须急诊手术则应该特别注意围术期的管理，包括：(1)仔细评估手术风险，要充分考虑到术中可能止血困难、术后再出血的可能性。(2)术前合理选择拮抗药物最大限度地逆转抗凝药的作用，促进患者凝血功能恢复。国外有文献报道手术前于3 min内静注20 U/kg的凝血酶原复合物浓缩剂,同时肠内给予5 mg维生素K能有效地提高预后，降低死亡率[14]。(3)术中继续给予药物支持，彻底止血，尽快开放硬脑膜以缓解颅内高压，尽量缩短开颅时间。(4)术后加强监护，控制血压，减轻脑水肿，防止颅内高压。颅内情况稳定后再继续服用抗血栓药物。对于OAT-ICH目前尚缺乏大规模的随机对照实验提供标准的治疗方案，相关研究少，但其发病率高、预后差、死亡率高，并有愈演愈烈的趋势，作者期待对该病进一步深入研究，从根本上解决其预防和治疗的难题。

[1]Towfighi A,Rac C,Rosand J.Treatment and prevention of primary intracerebral hemorrhage[J].Seminars in Neurology，2005,25(4):445-452.

[2]倪红斌,梁维邦,蒋健,等.抗凝药物相关性脑出血35例的临床分析[J].中华临床医师杂志，2010,12(1):110-111.

[3]芦靖,于强.抗血栓药引发脑出血的治疗进展[J].临床荟萃,2008,23(6):447-449.

[4]Cucchiara B,Messe S,Sansing L,et al.Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2008,39(23):2993-2996.

[5]Huhtakangas J,Tetri S,Juvela S,et al.Effect of increased warfarin use on warfarin-related cerebral hemorrhage[J].A Longitudinal Population-Based Study Stroke,2011,42(18):2431-2435.

[6]Steiner T,Rosand J,Diringer M,et al.Intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy current practices and unresolved questions[J].Stroke,2006,37(2):256-262.

[7]刘学政,肖贱英.凝血功能异常脑出血患者32例手术治疗体会[J].九江学院学报，2011,16(1):85-86.

[8]Roelf JB,Dijkhuizen RS,Robb OJ,et al.Prediction of functional outcome and in-hospital mortality after admission with oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2000,31(19):2558-2562.

[9]Sjöblom L,Härdemark H,Lindgren A,et al.Management and prognostic features of intracerebral hemorrhage during anticoagulant therapy:a swedish multicenter study[J].Stroke,2001,32(19):2567-2574.

[10]Huttner HB,Schellinger PD,Hartmann M,et al.Hematoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulant therapy[J].Stroke,2006,37(12):1465-1470.

[11]Aguilar M,Hart RG,Kase G,et al.Treatment of warfarin-associated intracerebral hemorrhage:literature review and expert opinion[J].Mayo Clin Proc,2007,82(1):82-92.

[12]Joshua N,Goldstein GN．Timing offresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in Warfarin-related intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，2006，37(1)：151-155．

[13]庄丽丽,崔桂云,沈霞,等.脑出血后血肿扩大的影响因素及其预测方法的研究进展[J].中华老年心脑血管病,2010,12(6)：569-570.

[14]Vigué B,Ract C,Tremey B,et al.Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapy-related surgical intracranial hemorrhage[J].Intensive Care Med,2007，33(6):721-725.