苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍的临床诊治问题

赵 敏 郝 伟

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苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍的临床诊治问题

赵 敏1郝 伟2

近年国内苯丙胺类兴奋剂滥用日益严重，苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍成为精神科临床的一个重要挑战。本文介绍了苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍的分子遗传及病理机制方面的研究，并对其临床表现、诊断及药物治疗问题进行了综述，同时提出了未来研究的问题及方向。作者期望本文有助于深化读者对苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍的了解及临床治疗疗效的提高。

苯丙胺 苯丙胺类兴奋剂所致精神障碍 遗传及病理机制 临床特征 药物治疗

苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-type stimulants，ATS)是一组具有类似化学结构的中枢神经系统兴奋剂，包括苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（摇头丸）等。ATS是通过化学合成而制造，具有很强的中枢兴奋作用及致依赖性，近年来才在我国流行，因此又被称为合成毒品或新型毒品。ATS滥用是全球性公共卫生问题，据联合国毒品与犯罪问题办公室《2010世界毒品报告》报道［1］，截至2009年，全球ATS滥用者人数约4 000万，仅次于大麻滥用人数，亚洲是ATS滥用流行的主要地区。近年来我国滥用“冰毒”、“摇头丸”等ATS的问题也日益严重，截至2010年，我国登记在册的ATS滥用者人数约36万余［2］，约占我国吸毒总人数的30%。随着我国ATS滥用问题的增加，ATS所致精神障碍已成为精神科临床面临的一个新挑战，但目前国内相关研究较少，本文尝试介绍ATS类兴奋剂所致精神障碍的机制及诊治问题，希望能起到抛砖引玉的作用。

1 概述

临床上很早就发现苯丙胺类药物可导致精神症状，早在1938年，当时苯丙胺刚临床上应用不久，就有苯丙胺可导致精神症状的报道，发现苯丙胺使用者可出现幻觉、妄想等类似偏执型精神分裂症的表现。二战后日本ATS滥用及相关精神障碍问题较突出，而且ATS滥用流行主要在亚洲地区，因此有关ATS所致精神障碍的研究大多数都来自日本、泰国、韩国、澳大利亚等。因各研究所采用的研究工具与定义不同，而且评估时间点（终生患病率或现患率）不一致，因此研究报道的ATS所致精神障碍的发生率相差很大，从26%～46%不等［3-5］。日本的一项研究报道甲基苯丙胺滥用者中出现精神症状者高达76%［6］。由于这些相关研究的局限性，很难真实了解ATS滥用相关精神障碍的发生率。但随着ATS滥用问题的增加，ATS所致精神障碍已成为ATS滥用者寻求医学治疗最主要的原因却是不争的事实。

2 临床特征

2.1 临床表现

ATS所致精神障碍可发生在急性中毒、戒断阶段，但更多发生在慢性、大剂量药物滥用阶段［7］。 Ujike等［8］的研究发现自首次使用ATS到出现精神病症状的平均潜伏期为5.2年。慢性精神障碍者有可有情感淡漠、意志减退等阴性症状。此外，慢性ATS滥用者还存在认知功能损害，主要包括决策功能、抑制反应、计划、学习、记忆及注意等方面的损害［9］。ATS所致精神障碍也可在一次或几次大剂量使用药物时出现，有研究显示精神障碍与ATS滥用总量而不是滥用时间更相关。在ATS急性中毒或戒断时的临床表现类似偏执型精神分裂，表现为意识清晰状态下出现幻觉（以幻听、幻视多见）、多疑、妄想（被害妄想、关系妄想多见）等感知、思维障碍，患者在精神症状的影响下可出现明显的冲动、攻击行为，睡眠剥夺也使精神症状进一步恶化［10，11］。如果精神症状出现在戒断期，可伴有抑郁症状，如果出现急性中毒可伴有兴奋、谵妄等症状［7，10］。

2.2 危险因素

ATS所致精神障碍与多方面危险因素相关，其中最主要的是患者病前精神疾病危险负荷的程度及药物滥用的严重程度［6，12，13］。 有研究发现初次使用成瘾药物年龄早、药物滥用时间长、频率高、剂量大、存在ATS滥用/依赖、多药物滥用（包括酒依赖）、性虐待、有精神分裂症家族史、病前有分裂型人格等是发生ATS所致精神障碍的危险因素［14，15］。还有研究发现药物滥用严重程度、对ATS的渴求程度、静脉注射使用与精神症状的严重程度有关［13，16］。

2.3 病程与转归

ATS滥用所致精神障碍病程一般较短暂，大多数患者经过治疗10 d内症状会逐渐消失，持续时间不超过1个月。但也有部分患者精神症状持续时间较长［13］，有研究显示约1/3的患者精神症状持续时间超过1个月，约28%的患者精神症状持续时间超过 3个月［6，8］，5% ～10%的患者很难完全康复［17］。日本40多年来一系列研究认为ATS所致精神障碍有短暂型（小于1月）、延迟型（1～3月）与持续型（大于3个月）3 种病程形式［6，10，17］。 ATS 所致精神障碍具有病理性再现（闪回）的临床特征，即再次滥用成瘾药物（包括ATS之外的成瘾物质）或者处于非特异性应激可导致精神症状再次出现，精神症状与既往发作症状类似［6］。闪回多发生在慢性ATS滥用者，多数患者在再次使用ATS后1周内发生闪回症状［8］。

3 诊断与鉴别诊断

ATS所致精神障碍的诊断主要依据是ATS药物滥用史及精神障碍与ATS滥用相关性。如精神障碍发生在ATS滥用后，在急性中毒或戒断时出现，精神症状持续时间较短暂，再次使用ATS精神症状可再现等较典型的临床特征，诊断比较容易。但有的患者症状持续时间较长，临床表现很难与精神分裂症鉴别，需要考虑整个病史、治疗后随访才能做出较明确诊断。有些研究者发现精神分裂症与ATS所致精神障碍各自具有一些不同的临床特症［12］（表1），但这些差异并不具有特异性，仅供鉴别诊断参考。

表1.精神分裂症与ATS所致精神障碍比较

对于精神症状持续时间较长者（超过1月），究竟是属于ATS诱发的精神分裂症或是由于ATS造成的持久中枢神经系统损害表现所致，目前有不同的观点。西方学者对诊断ATS所致精神障碍比较谨慎，因为美国精神疾病诊断和统计手册第4版修订版诊断标准中提出ATS所致精神障碍症状不超过1个月，否则考虑其他诊断。而日本、泰国等亚洲国家基于较多的临床研究结果，认为慢性精神病性症状可由长期ATS滥用所致。笔者认为，如果有充分证据认为慢性精神障碍与ATS滥用有病因学联系，则倾向于赞成后者观点。

4 病因及发病机制

最初人们认为精神症状是少数人对苯丙胺的异质性反应，但后来研究证实这种观点是错误的，因为通过实验室给予苯丙胺可“制造出”精神症状。相关研究认为长期滥用ATS可导致大脑的结构与功能损害，这是ATS滥用导致精神障碍的神经生物学基础。此外，研究发现遗传基因可影响ATS所致精神障碍的易感性。

4.1 ATS的神经毒性作用

ATS具有苯环结构，与儿茶酚胺类神经递质化学结构很相似，极易通过血脑屏障进入大脑。ATS进入大脑后主要影响儿茶酚胺神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等）的功能，产生药理及神经毒性作用。许多研究认为，ATS所致精神障碍主要与ATS对多巴胺系统的药理作用及神经毒性有关。

4.1.1 急性神经毒性作用

与其它成瘾药物类似，ATS可通过抑制突触间隙多巴胺重吸收而增加多巴胺释放；但不同的是，ATS还可促使细胞内的囊泡释放多巴胺增加突触间隙多巴胺浓度。多巴胺大量释放可使多巴胺能神经兴奋，从而产生兴奋、欣快、刻板行为、行为敏感等药物作用［18，19］，多巴胺功能亢进与出现幻觉、妄想等精神症状有关，这与精神分裂症的多巴胺功能亢进观点一致，也可解释在大剂量滥用ATS时（急性中毒）容易出现精神症状，而停止滥用药物后精神症状会很快缓解等临床特征。

4.1.2 慢性神经毒性作用

ATS除了促进突触间隙多巴胺释放外，还可通过抑制神经细胞内多巴胺降解酶（单胺氧化酶）及多巴胺转运体（减少多巴胺向囊泡中储存）导致胞浆中多巴胺浓度增加。胞浆中高浓度的多巴胺发生氧化作用，其氧化产物如氧自由基、过氧化物、羟基醌等对多巴胺能神经末梢均具有很强的神经毒性作用［18］，因此ATS较其他成瘾药物神经毒性作用更强。长期大剂量滥用ATS可导致大脑结构与功能改变［20］，如有研究发现慢性ATS滥用者存在侧脑室扩大、基底节扩大、海马体积减小等改变，这与慢性精神分裂症者类似，提示这些结构改变与ATS相关精神障碍有关［21］。人体尸体解剖与脑影像学研究均一致发现慢性甲基苯丙胺滥用者背侧纹状体、腹核、前额皮质等多巴胺系统的多巴胺转运体（dopamine transporters，DAT）密度降低，而且这些改变在停止药物滥用后较长时间仍然存在［19，22］。研究还发现 ATS滥用程度与DAT密度负相关，DAT密度与ATS所致精神症状的严重程度呈负相关，这些结果提示ATS滥用导致DAT密度降低与精神症状发生直接相关［23］。研究还发现DAT密度降低与ATS滥用导致的运动及认知功能损害相关［20，24］。 然而，在ATS较长时间戒断（超过6个月）DAT功能恢复后，部分患者的精神症状仍然存在，提示ATS所致精神障碍可能还与其他神经递质功能损害有关，已有研究发现ATS可影响γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素等功能。

4.2 神经敏化作用

反复使用ATS可导致行为敏化，即有过ATS滥用者再次使用ATS时对ATS的反应敏感性增加［25］。研究认为敏化的实质是多巴胺系统的内在敏化，目前认为多巴胺系统敏化与ATS所致精神症状的自发再现（闪回）有关，临床上发现ATS滥用者在精神症状消失后再次滥用药物或者非特异性应激可导致精神症状再现支持这一观点。有关ATS精神症状自发再现的研究发现，在闪回时血浆多巴胺与去甲肾上腺素升高，提示多巴胺系统存在敏化。

4.3 易感基因研究

ATS依赖及ATS所致精神障碍可能是一种复杂性疾病，涉及环境与多个基因的相互作用。目前有关ATS所致精神障碍的候选基因主要集中在与其神经生物学机制相关的基因［26］，研究发现7个基因与 ATS所致精神障碍有关［23，27］。 其中 4 个基因属于 γ-氨基丁酸系统（D-型氨基酸氧化酶激活剂、肌萎缩结合蛋白1，代谢型谷氨酸2受体与溶质载体家族6神经递质转运体，甘氨酸成员9）［23］，另一个属于5-羟色胺系统的关键基因（5-羟色胺1A受体）［27］，还有两个基因在中枢神经系统生长发育中起作重要作用（卷曲蛋白、前动力蛋白受体2基因）。将来遗传学研究方向：探索更精确及一致性高表型；在不同种族人群进一步证实这些关联研究结果；大样本研究提高统计效能；研究这些基因与环境及基因间交互作用；研究基因与各种临床表型、转归、治疗反应等的关系。

5 药物治疗

首先，要指出最重要的一点是，精神障碍的病因是成瘾药物滥用，因此要对ATS滥用或依赖问题进行相关医学、心理社会综合治疗，具体可参考ATS滥用/依赖的相关治疗指南，需要与药物依赖专业人员共同合作，本文主要介绍ATS所致精神障碍的药物治疗。

目前尚缺乏对ATS所致精神障碍药物治疗的随机对照研究，对于短暂性精神障碍，建议以苯二氮卓艹类药物和抗精神病性药物为主。在治疗前应对患者进行全面评估，包括意识状态、生命体征、精神症状、精神病史、用药史等。尽量争取患者本人的配合，鼓励患者饮食。如患者无明显兴奋、冲动及行为紊乱，首选苯二氮卓艹类镇静药物治疗；如果出现明显兴奋激越行为，可选择抗精神病性药物，许多临床研究证实氟哌啶醇2～5 mg肌肉注射效果比较好［28］。一项有关治疗ATS所致精神障碍的调查研究发现，90%以上选择奥氮平、氯氮平、利培酮或喹硫平等非经典抗精神病药物进行治疗，推荐首选非典型抗精神病药治疗。研究还报道米氮平可有效改善ATS所致精神障碍的焦虑情绪和过度觉醒。对于短暂性精神障碍者，症状消失后一般不主张抗精神病药物治疗。但对于精神障碍持续时间较长或反复发作者，应该如何治疗目前尚缺乏相关研究。除抗精神病药物治疗外，最近一项病例报道提示电抽搐疗法对ATS所致的慢性精神障碍具有较好治疗效果［29］。有研究提示使用小剂量的抗精神病药可预防精神症状回闪。最近的一些研究提出，对于慢性药物滥用者可辅助使用改善认知功能的药物，如使用作用于γ-氨基丁酸神经递质系统药物可改善药物滥用及精神障碍的治疗效果［9］。

有关ATS所致精神障碍的药物治疗，目前研究尚未形成明确一致的结论，有许多问题值得探讨，如兴奋、激越等精神症状持续存在时，如何选择以苯二氮卓艹类药物和抗精神病性药物；抗精神病药物应该对急性精神障碍治疗多长时间；对慢性精神障碍及症状回闪的治疗策略等，都有待于进一步研究。

6 总结

随着ATS滥用问题日益严重，我们应更加关注ATS所致精神障碍方面的研究。进一步了解ATS所致精神障碍的发病率、发病机制及相关因素，包括目前研究所忽略的保护性因素，同时还要探索这些精神障碍对药物滥用及治疗结局的影响，加强ATS所致精神障碍治疗方面的研究。这些研究结果将对ATS所致精神障碍的预防与治疗、对减少ATS相关危害具有重要意义。

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Diagnosis and clinical management of amphetamine-induced psychosis

Min ZHAO1，Wei HAO2*

1Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China;2Mental Health Research Institute，Zhongnan University，No.2 Xiangya Hospital，Changsha，Hunan 410011，China

Psychosis induced by amphetamine-type stimulants(ATS)has become an important clinical challenge in psychiatric practice in China over recent years because of the rapid increase in the prevalence of ATS abuse.The authors introduce research on the genetic and pathological mechanisms underling ATS-induced psychosis and summarize findings on its clinical features，diagnosis and pharmacological treatment.They also discuss issues that need to be addressed in future research to increase understanding of ATS-induced psychosis and to improve the effectiveness of the clinical management of this condition.

Amphetamine;Amphetamine-type stimulant-induced psychosis;Genetic and pathological mechanisms;Clinical feature;Medication

*Correspondence:weihao57@gmail.com

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.06.001

1上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030；2中南大学湘雅二院精神卫生研究所410011。

郝伟，电子信箱 weihao57@gmail.com