吡格列酮对2型糖尿病患者心血管系统的影响

董 璇(综述)，郝亚荣(审校)

(武汉大学人民医院老年病科，武汉430060)

近年来，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患病率在全球急剧上升，成为许多国家的常见多发病。随着T2DM病程的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰竭，血糖逐渐升高，大血管、微血管并发症随之发生。心血管疾病已成为糖尿病患者的首要死因［1］。T2DM大血管并发症患病率是非糖尿病人群的3～6倍，患者发生心肌梗死的风险显著增加，和普通人群相比，发生心肌梗死的预后更差［2］。因而，防治心血管疾病成为糖尿病治疗的主要靶标。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，能够与过氧化物酶体增殖物激活受体结合提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，临床上广泛用于T2DM治疗。

1 降压作用

糖尿病患者高血压的患病率是非糖尿病患者的1.5～2.0倍，约71%的T2DM患者伴有高血压，合并高血压的糖尿病患者临床预后明显恶化，其糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变的发生率明显增加，心血管事件发生率可增加 10～20 倍［3］。王汝哲等［4］观察发现吡格列酮能显著降低T2DM患者的收缩压和舒张压，其作用机制是:①减轻胰岛素抵抗;②改善内皮细胞功能、保持舒血管与缩血管因子平衡、降低血管张力;③抑制血管平滑肌细胞周期G0/G1的进展，抑制其增殖;④抑制内皮素21的分泌，减弱内皮素21对血管的收缩作用。

2 调脂作用

胰岛素抵抗贯穿于T2DM的整个发病过程中，因为胰岛素抵抗可以减少骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，增加游离脂肪酸释放，导致脂代谢紊乱。糖尿病患者往往伴有血脂异常，主要表现为总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。钟倩等［5］研究发现，对T2DM伴高血脂患者给予吡格列酮20周(15 mg/d)治疗后总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇较治疗前明显下降，高密度脂蛋白胆固醇较治疗前明显升高。另有报道提出，吡格列酮较罗格列酮更能显著地改善三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇颗粒浓度和体积，这种差异可能与吡格列酮治疗使小而密的低密度脂蛋白胆固醇颗粒转变为大而疏的低密度脂蛋白胆固醇颗粒有关［6］。

3 对血清脂联素的作用

脂联素是脂肪细胞分泌的一种重要的脂肪因子，是脂肪组织特异性糖蛋白，也是一种胰岛素增敏性激素。目前研究认为其与胰岛素抵抗的程度、高胰岛素血症和肥胖密切相关［7］。Dibello等［8］发现萨摩亚岛居民中T2DM成人患者血清脂联素水平明显降低。Bostrom等［9］研究发现非洲裔美国糖尿病患者脂联素基因内含子上单核苷酸多态性与T2DM有关。杨杨等［10］研究表明，T2DM组患者血清脂联素水平低于非糖尿病组，经吡格列酮治疗8周后T2DM患者血糖和空腹胰岛素水平显著降低，血清脂联素水平显著增高，胰岛素抵抗显著降低。推测T2DM患者可能由于脂肪组织利用胰岛素障碍导致脂联素分泌减少，吡格列酮能长期控制血糖，可通过增加患者血清脂联素水平和胰岛素的敏感性等完成。吡格列酮对于脂联素的直接作用在于可能促进脂肪细胞的分化和小细胞的数量增加，促进脂联素转录。

4 对动脉粥样硬化的作用

动脉粥样硬化是T2DM大血管病变的病理基础，最早期特征是血管内膜中层厚度增厚，颈动脉内膜中层厚度变化可反映全身大动脉情况，是早期反映全身动脉硬化的一个窗口。脉搏波传导速度(pulse wave velocity，PWV)是指脉搏波在动脉管壁上的传播速度，是评估动脉血管功能变化简捷、有效、经济的无创性指标。韦汐等［11］研究发现吡格列酮治疗6个月可明显降低T2DM患者颈动脉内膜中层厚度，并研究了吡格列酮对T2DM患者PWV和颈动脉内膜中层厚度这两个指标间相关性的作用，发现臂踝PWV可反映内膜中层厚度的变化，通过对吡格列酮治疗组和对照组患者的臂踝PWV进行检测，发现在颈动脉内膜中层厚度低的治疗组患者检测的臂踝PWV相对较慢，对照组患者的臂踝PWV明显快于治疗组，继续给予吡格列酮治疗6个月后，治疗组臂踝PWV仍呈现降低趋势，对照组则无明显变化。吡格列酮在有效降低颈动脉内膜中层厚度的同时能减慢臂踝PWV，提示其可作为糖尿病大血管并发症防治的基础一线措施。

糖尿病动脉粥样硬化病变主要累及全身大中动脉，下肢也为动脉硬化的好发部位。任忠法等［12］研究发现，T2DM患者经吡格列酮治疗后股动脉内膜中层厚度变化不明显，而对照组增加幅度比较明显，说明吡格列酮有稳定股动脉内膜中层厚度和斑块的作用。该研究还显示，T2DM患者动脉粥样硬化指标基质金属蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平与血糖水平有关，血糖水平较高时基质金属蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平增强;用吡格列酮治疗组患者基质金属蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白与对照组相比下降明显，表明吡格列酮可以降低T2DM患者血中基质金属蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平。在动脉粥样硬化斑块处可见基质金属蛋白酶9的浓度和活性明显增加，其机制为:①通过降解血管壁细胞外基质，导致血管壁平滑肌细胞突破周围组织屏障及胶原从中膜向内膜迁移并增殖，引起单核细胞入侵，加速氧化低密度脂蛋白渗透形成动脉粥样硬化斑块。②破坏动脉粥样硬化斑块表面的纤维帽，使其易于破裂，形成血管内血栓或闭塞［13］。

5 抗炎、抗氧化作用

近年研究认为，T2DM是一种慢性低度炎症，C反应蛋白是人体急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一，在机体对白细胞介素6、白细胞介素1和肿瘤坏死因子α发生反应后由肝脏生成，所反映的是各种疾病导致组织损伤、感染、炎症时体内炎性反应的程度［14］。汪涛等［15］观察吡格列酮对合并糖尿病的冠心病患者体内C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平的影响，结果提示吡格列酮治疗组患者血清C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平较常规治疗组明显下降。朱晓荣［16］研究也显示，T2DM患者经吡格列酮治疗12周后其血清C反应蛋白、肿瘤坏死因子α含量均呈明显下降趋势，并与血糖及胰岛素敏感性的改善呈一致变化，提示经吡格列酮治疗后其体内的炎性反应可能有所缓解。

氧化应激增强可通过损伤胰岛β细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性导致糖尿病的发生。目前临床研究较多的是抗氧化剂维生素E、维生素C等随机对照的大样本试验，但得到的结果不尽人意。此类药物抗氧化治疗失败的原因可能是由于其仅局限性清除已形成的过氧化产物，是一种血管氧化剂应激的症状学治疗而非病因学治疗。糖尿病抗氧化治疗应从病因学入手。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等低分子物质被证明是持续清除氧化因子的有利物质。殷松楼等［17］研究显示，T2DM患者经吡格列酮治疗3个月，血清丙二醛水平显著下降，抗氧化因子超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性显著升高，表明吡格列酮可纠正T2DM患者的氧化和抗氧化失衡，而且对氧化应激的影响不依赖于降糖作用。

6 对血管内皮功能的作用

血管内皮功能异常在糖尿病血管病变发生中发挥了重要作用，甚至早在糖尿病前期就已经存在内皮功能紊乱，而胰岛素抵抗加重了这一病理过程［18］。内皮功能不全主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍，反应性充血肱动脉内径增加程度反映内皮依赖性血管舒张情况。张霞等［19］研究发现，新诊断的T2DM患者反应性充血肱动脉内径增加程度较正常对照组明显降低，相关分析表明反应性充血肱动脉内径增加程度与胰岛素抵抗呈负相关，提示在这些患者中内皮功能损害明显。

内皮素是由血管内皮细胞分泌的具有收缩血管作用的血管活性多肽，不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。由于血糖升高，红细胞膜和血红蛋白糖化，导致血管内皮细胞缺血、缺氧及损伤，从而激活内源性凝血系统，并处于高凝状态，使血循环内凝血酶增加，血管内膜损伤，导致内皮素升高［20］。一氧化氮作为舒血管因子，除具有扩张血管功能外，还有抑制血小板聚集，防止血栓形成，拮抗自由基，稳定溶酶体膜和细胞膜的作用。糖尿病时血管舒张功能下降可能与一氧化氮合成减少、一氧化氮灭活增加、一氧化氮从血管内皮扩散到平滑肌的过程受阻以及一氧化氮受体下调有关。郑仁东等［21］研究发现，糖尿病患者较正常人血清内皮素1水平明显升高，而一氧化氮水平明显降低，提示吡格列酮能够降低血清内皮素1水平，增加一氧化氮和一氧化氮合酶水平。其改善血管内皮功能的可能机制是:①通过提高胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖和脂质代谢紊乱;②通过抑制内皮素1水平和提高一氧化氮合酶活性，促进一氧化氮释放。

7 结语

吡格列酮可作为以胰岛素抵抗为主要病理生理特征的T2DM患者的基础用药，除了降低血糖，减轻胰岛素抵抗外，还能降低血压，调节血脂，抗炎、抗氧化，减缓动脉粥样硬化的发生，起到早期预防和延缓T2DM心血管系统病变发生、发展的作用。

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