紫外线光疗治疗白癜风的进展

廉 信 ，孙 会 ，胡 伟 (综述)，张玉环(审校)

(1．山东省桓台县人民医院，山东 淄 博256400;2．山东省昌邑市人民医院，山东 潍 坊261300;3．淄博市职业病防治院，山东 淄 博255000;4．天津市中医药研究院，天津300120)

光疗是利用电磁波辐射产生的不同波长的光线来治疗皮肤病的一种方法。虽然很多年以前人们已经知道一些皮肤病进行日光照射后会得到改善，但直到20世纪初才开始对光疗模式进行系统研究。光疗中的紫外线疗法是治疗皮肤病的一种重要方法之一。在银屑病和白癜风治疗方面已经成为常规的治疗手段，现就紫外线治疗白癜风的概况进行综述。

1 紫外线概况

紫外线属于不可见光，根据生物学特性分为:长波紫外线(UVA)，波长320～400 nm;中波紫外线(UVB)，波长280 ～320 nm;短波紫外线(UVC)，波长180～280 nm。紫外线的生物学效应主要表现在以下几个方面。

1．1 红斑效应 红斑效应是机体经光照后的一种保护效应，表现为受辐射2～24 h后局部出现境界清楚的红斑，重者可为水肿、水疱，伴瘙痒，严重者甚至可有全身症状。紫外线最容易引起红斑效应的波段为280～320 nm，扩张微血管物质(如组胺、前列腺素等)的产生是红斑效应形成的主要原因，DNA和尿刊酸是介导日晒伤的主要光受体［1］。

1．2 黝黑作用 紫外线照射正常皮肤可使局部皮肤产生色素沉着。可分为即时性黑化、持续性黑化、延迟性黑化。其机制尚不清楚，可能包括黑素由还原态变为氧化态以及新黑素的产生，还有可能是被紫外线损伤的黑素细胞中的DNA核苷残基激活了酪氨酸酶的活性。Maeda等［2］研究发现，产生黑化是由于表皮基底层及其上部角质形成细胞内已经存在的无色素性黑素前体羟基吲哚酸衍生物5，6-二羟吲哚-2-羧酸和6-羟基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸在光化学作用下多聚化转变为褐黑色素，且过氧化氢可促发这种反应。黑素在一定程度上有光保护作用，使细胞DNA免受紫外线损伤，但具体的作用及调节机制尚待进一步研究。

1．3 免疫作用 紫外线照射后产生的皮肤免疫的改变是治疗皮肤疾病的主要机制，总体是免疫抑制。紫外线的免疫抑制作用包括局部和系统免疫抑制，其中以UVB的作用最为突出。UVB辐射可抑制表皮朗格汉斯细胞表面主要组织相容性复合体Ⅱ的表达和ATP酶的活性，下调朗格汉斯细胞表面的协同刺激分子细胞间黏附分子1和B7的表达，从而阻断经此途径激活T淋巴细胞［3］。UVB的系统免疫抑制作用主要是抑制迟发型超敏反应的发生，由大剂量UVB辐射引起，多种细胞及其释放的细胞因子参与其中。除朗格汉斯细胞数量及功能受到影响外，角质形成细胞释放多种细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)10、肿瘤坏死因子 α、IL-4、地诺前列酮等，真皮CD11b+的巨噬细胞和中性粒细胞释放IL-10、IL-4等炎性抑制因子，这些细胞因子在皮肤内形成一个复杂、相互作用的网络，共同完成对皮肤免疫系统的影响［4］。而UVA使表皮朗格汉斯细胞的数目和密度减少、抗原递呈能力下降以及抑制迟发型超敏反应的发生也已得到证实［5］。

1．4 维生素D3的合成 促进维生素D3的生物合成，是紫外线辐射皮肤后的重要生理作用。

1．5 光老化 长期紫外线辐射使皮肤发生慢性反应，主要表现为光老化，UVA在其中起着重要作用。基质金属蛋白酶增高导致纤维结缔组织的降解是引起皮肤光老化最重要的机制。活性氧簇在紫外线辐射诱导基质金属蛋白酶表达增加的机制中起重要作用，使组织基质金属蛋白酶抑制失活，诱导其合成和活化［6］。

1．6 致癌性研究 紫外线尤其是UVA能够导致皮肤肿瘤特别是鳞癌的发生，长期慢性照射所引起的DNA突变、基因突变、癌基因激活以及免疫抑制所造成的清除障碍为其主要因素。紫外线对DNA的损伤:UVB辐射产生光产物，最主要的是环丁烷嘧啶二聚体、嘧啶-(6-4)-光产物和Dewar异构体。正常情况下，这些损伤通过被称为核苷酸切除修复的高保守修复机制修复。若损伤不能修复，C→T和CC→TT转变可发生DNA突变，成为癌变的初始改变［7］。

2 紫外线光疗在治疗白癜风中的作用机制

紫外线治疗白癜风的机制还不完全清楚。紫外线有效治疗白癜风的可能机制为调节皮损局部的免疫、刺激促黑激素产生、促细胞因子分泌、黑素细胞增殖及黑素产生［8］。在黑素细胞的增殖和黑素产生方面可能存在以下几个方面的机制。

2．1 对细胞因子和炎性介质的影响 在黑素细胞分裂、黑素产生和黑素细胞转移中有多种细胞因子和炎性介质参与，包括IL-1α、肿瘤坏死因子α、碱性成纤维细胞生长因子和白三烯C4。Wu等［9］发现，经窄谱中波紫外线照射后人角质形成细胞培养液中碱性成纤维细胞生长因子、促黑激素α及内皮素1释放显著增多，黑素细胞数量明显增加。同时，亦刺激黑素细胞表达黏着斑激酶p125及基质金属蛋白酶2，从而促进黑素细胞的迁移。IL-1α刺激内皮素1的合成，内皮素1是一种有力的血管收缩肽，有致有丝分裂和黑素合成的作用。UVB照射后人类角质细胞内皮素1、IL-1和酪氨酸酶的表达增加，提示UVB诱导色素再生的可能机制。

细胞间黏附分子1是淋巴细胞表面淋巴细胞功能相关抗原1的反受体，可作为基质与浸润的炎性白细胞结合。细胞间黏附分子1为反映白癜风病情活跃程度的炎性介质之一。Abdallah等［10］发现，在活动期白癜风患者表皮中细胞间黏附分子1表达增多，并与病情活动呈正相关，在静止期患者皮损中无明显表达，窄谱中波紫外线可通过抑制细胞间黏附分子1表达阻止炎性细胞的浸润。

2．2 对局部皮肤免疫的影响 研究证实，在白癜风患者皮损处CD4/CD8淋巴细胞的比率发生逆转，CD8+T淋巴细胞占主导，正是CD8+T淋巴细胞介导白癜风皮损处黑素细胞的破坏［11］，紫外线是通过引起浸润的T淋巴细胞凋亡而发挥治疗作用。Aufiero等［12］的研究提示，T淋巴细胞对窄谱中波紫外线高度敏感，表皮和真皮中的T淋巴细胞在照射后大量凋亡。紫外线尤其是窄谱中波紫外线的免疫抑制作用可保护移行和增殖的黑素细胞［13］。

2．3 通过影响维生素D3的合成 有实验表明，维生素D3增强黑素细胞内酪氨酸酶活性，而表皮黑素细胞表面有维生素D3受体，经紫外线照射后，维生素D3合成增加，可能是治疗白癜风的机制之一。维生素D3类似物(如卡泊三醇)亦影响黑素细胞的成熟和分化，并正调节黑素合成［14］。

3 光疗在治疗白癜风中的治疗方案

传统的紫外线照射治疗方法有补骨脂素加长波紫外线疗法及宽谱中波紫外线疗法。窄谱中波紫外线波长311～313 nm，窄谱中波紫外线照射治疗是近年来逐渐开展的一种光疗方法，对银屑病、白癜风等部分皮肤病的疗效优于宽谱中波紫外线，光毒反应及系统不良反应小于加长波紫外线疗法［15］。

3．1 UVA光疗 又称光化学疗法，是指用光敏剂加长波紫外线照射治疗皮肤病的一种方法。经典的光疗指外用或口服8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)后结合UVA照射。补骨脂素光化学疗法:治疗时(以8-MOP为例)，可在照光前1．5～2 h 按0．5～0．6 mg/kg内服8-MOP，每日或隔日1次。新的光疗方法是用5-甲氧基补骨脂素(5-MOP)替代8-MOP结合UVA治疗。另外，还有凯啉光化学疗法(KUVA)、苯丙氨酸光化学疗法(PAUVA)、皮质类固醇激素加UVA法。

3．2 窄谱中波紫外线治疗白癜风的方案

3．2．1 单一疗法 目前，窄谱中波紫外线治疗白癜风尚无公认的治疗方案。一般认为最小红斑量的70%作为起始剂量(100～280 mJ/cm2)，此后按10%～20%的比例逐次递增，直到出现轻微的红斑;治疗频率为每周2～3次，持续半年至一年或60～80次总照射次数。

3．2．2 联合疗法 许多研究将窄谱中波紫外线与其他药物合用，希望缩短治疗时间、提高疗效以及减轻不良反应。这些尝试包括局部外用免疫调节剂及维生素D3类似物，口服抗氧化剂。

他克莫司和吡美莫司作为新型的外用免疫调节剂，可抑制钙调神经磷酸酶的活性，抑制T细胞激活和各种细胞因子的产生。Fai等［16］的研究认为，窄谱中波紫外线联合外用他克莫司软膏使面部皮损的色素恢复更快、效果更佳，躯干和四肢皮损的色素恢复亦较佳。然而，在最近的一项随机双盲对照试验中，窄谱中波紫外线联合外用1%吡美莫司软膏仅在面部皮损中较单用窄谱中波紫外线照射具有更好的结果，但是于其他部位则疗效无明显差异［17］。

卡泊三醇和他卡西醇是临床常用的维生素D3类似物，通过作用于白癜风皮损的局部免疫应答，包括抑制T细胞的转化和致炎细胞因子的表达来发挥作用，同时，维生素D3类似物亦影响黑素细胞的成熟和分化，并正调节黑素合成［18］。Goktas等［19］的研究认为，窄谱中波紫外线照射联合外用卡泊三醇治疗白癜风，不仅使皮损色素恢复更快、UVB照射累及剂量减少，更缩短疗程、减少治疗费用。然而，也有研究显示窄谱中波紫外线照射联合外用卡泊三醇并未显示出比单用窄谱中波紫外线照射更佳的疗效［20］。因此，窄谱中波紫外线照射前后联合外用维生素D3类似物是否更有效需待进一步研究证实。

4 不良反应

4．1 早期不良反应 紫外线光疗的早期不良反应包括疼痛、瘙痒、红斑、脱屑、水疱和晒黑。辐射后8～24 h出现最大红斑［21］。由于70岁以上的患者出现延迟的窄谱中波紫外线诱导的红斑，因此，对于老年人剂量增加必须谨慎。

4．2 晚期不良反应 UV辐射的慢性照射诱导皮肤光老化和光致癌，典型临床体征是皮革样外观、皱纹、皮肤弹性减低、脆性增加。长期UVB辐射后更重要的是诱导皮肤肿瘤。虽然加长波紫外线疗法在皮肤肿瘤诱导中的作用是确定的，但是UVB光疗对皮肤致癌作用仍不清楚。到目前还未发现长期暴露宽谱中波紫外线的银屑病患者，甚至是联用粗制煤焦油25年以上的患者发生鳞癌或基底细胞癌的风险显著升高［22］。Man 等［23］研究1908 例接受窄谱中波紫外线治疗患者光致癌的危险性，未发现黑素瘤或鳞状细胞癌的发病率有升高。然而，由于目前的研究中多数患者治疗次数减少，同时考虑到皮肤肿瘤发展缓慢，因此，在进行光疗的选择上要谨慎，对于紫外线光疗及其联合其他药物的利弊及长期应用的风险需要进一步评估。

5 小结

白癜风是皮肤科的难治病之一，常规治疗方法繁多(包括内服和外用药物)，但是临床上部分患者疗效不佳。随着对白癜风的深入研究和医疗手段的进步，不断有新的治疗方法和思路出现，紫外线光疗用于治疗白癜风，提高了白癜风的临床治愈率。光疗的不断发展，从最初的用药加直接日光照射，到UVA法，加长波紫外线疗法，直到目前世界范围内承认的且近乎普及的窄谱中波紫外线法，在提高白癜风疗效的基础上，大大缩短了光疗的时间，增加了患者的依从性，其安全性逐步得到了肯定，应用也将更加广泛。

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