胃肠道间质瘤的治疗进展

谢澳斯(综述)，陈君填(审校)

(汕头大学医学院第一附属医院胃肠外科，广东汕头515041)

20世纪80年代以前，胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumours，GIST)一直被认为是平滑肌肿瘤，直到1983年Mazur等［1］应用免疫组化和电镜技术，才开始用GIST来描述这种特征的肿瘤。GIST是免疫表型上表达CD117染色阳性，遗传学上存在频发C-KIT基因突变，组织学上富于梭形细胞和上皮样细胞为特征的胃肠间叶性肿瘤［2］。一直以来，手术切除是主要治疗手段，但治疗效果一般。目前对于如何将手术切除与靶向治疗更有效结合仍未明确，现根据国内外近期研究结果对GIST的治疗进展予以综述。

1 GIST的外科治疗

1．1 局部GIST手术治疗 完整的手术切除是治疗局部可切除性GIST的金标准。美国国立综合癌症网和欧洲临床肿瘤学会指南都认为肿瘤直径＞2 cm都应该进行切除，而＜2 cm的肿瘤可以考虑观察行积极的随访［3］。由于GIST一般很少发生淋巴结转移，故除非确实发现淋巴结转移的证据，一般不需要行系统的淋巴结清扫，故GIST外科治疗的目标是完整切除及阴性的手术切缘。临床上手术切除的范围与肿瘤大小、性质、部位、病变、周围组织的关系、年龄、全身状况等有关［4］，对于直径 ＜5 cm 的胃间质瘤，可行胃楔形切除，做到切缘距瘤体2 cm以上以保证切缘阴性;肿瘤直径＞5 cm或侵袭性生长的，切缘应距肿瘤5 cm以上，可行胃大部切除甚至联合脏器切除;对于十二指肠及直肠间质瘤，由于其解剖部位的特殊性，做到局部切除即可，并不一定要求达到切缘距瘤体2 cm的原则;对于小肠间质瘤，两端切缘应距肿瘤10 cm以上［5］。

1．2 局部进展及广泛转移性GIST的手术治疗 对于局部进展的GIST，肿瘤已侵犯了邻近脏器，故难以行完整的手术切除，对于肿瘤已广泛转移的患者也无法进行手术切除。目前，美国国立综合癌症网和欧洲临床肿瘤学会指南指南都推荐，对局部进展及转移性的GIST患者先使用新辅助治疗缩小肿瘤体积，予更好地实现切缘阴性外科切除［3］。Bonvalot等［6］对180例不可切除的GIST患者行相应研究，在接受靶向治疗后其中22例接受了挽救手术，其中5例需要急症手术，有3例死亡，另外17例接受择期手术，15例完全切除。由此可见，新辅助治疗在一定程度上能提高GIST的手术切除率。另外，患者对于药物治疗的反映能预测手术的治疗效果。复旦大学附属肿瘤医院腹部外科周烨等［7］指出，若肿瘤对靶向治疗有效，建议可进一步接受外科手术，而肿瘤对靶向治疗耐药，一般不推荐手术治疗。这也符合Bonvalot等［6］的说法。而且对于药物治疗有效的GIST患者，外科细胞减灭手术能减少肿瘤负荷从而增强疾病控制、提高药物反应及减少药物耐受。

1．3 腹腔镜胃GIST手术治疗 腹腔镜GIST切除术的优势在于术后恢复快，住院时间短。目前腹腔镜手术治疗主要运用于胃的GIST，因胃的GIST较小肠和结直肠侵袭性小［8］。术中肿瘤破裂是引起腹腔播散转移的重要因素，腹腔镜下操作难度较开腹大，更易导致肿瘤破裂，特别是对于体积较大的肿瘤，故美国国立综合癌症网和欧洲临床肿瘤学会指南曾建议只对最大径≤2 cm的间质瘤采取腹腔镜手术［9，10］。但目前仍认为GIST体积大非腹腔镜手术的绝对禁忌证，国外学者有报道腹腔镜手术切除肿瘤的最大径达 8．5 cm［11，12］。2009 年，欧洲临床肿瘤学会指南的建议已改为不赞成大间质瘤行腹腔镜手术［3］。目前普遍认为和接受的腹腔镜胃间质瘤的手术适应证是:①瘤体直径≤5 cm;②辅助检查提示肿瘤边界整齐、质地均一;③无胃外侵犯和腹腔转移征象。需要注意的是，在腹腔镜手术不能做到切缘阴性切除而开腹手术可达到时，应果断选择开腹手术［13］。

2 GIST的靶向治疗

2．1 辅助治疗 2008年，Joensun等［14］提出改良美国国立卫生研究院恶性危险分级，将GIST分为极低危、低危、中危、高危，这是决定肿瘤预后的关键因素。危险程度越高，术后越容易发生转移及复发。2002年，美国食品药物管理局批准酪氨酸激酶的抑制剂甲磺酸伊马替尼(格列卫)作为治疗GIST的靶向药物，极大地提高了中高危GIST的生存率。美国外科学院肿瘤学组Z9000试验［15］证实了对于中高危的GIST患者术后使用伊马替尼能显著提高总生存率和无复发生存率。因此，美国国立综合癌症网指南由2007年版中规定肿瘤完整切除的术后治疗仅列出观察，更改为2009年版对有复发风险的患者考虑甲磺酸伊马替尼辅助治疗或观察。

伊马替尼治疗GIST的效果与C-KIT基因及血小板生长因子α基因的突变状态有关，目前临床肿瘤医师已开始通过检测C-KIT及血小板生长因子α基因来指导伊马替尼的治疗。外显子11突变、血小板生长因子α(非D842V)突变患者伊马替尼辅助治疗效果最好，而外显子9突变者呈剂量依赖性，建议开始即使用甲磺酸伊马替尼800 mg/d进行治疗，而血小板生长因子α(D842V)突变和野生型患者不建议行伊马替尼辅助治疗［16，17］。对于治疗最佳用药时间及用药剂量目前没有明确说法，相关临床试验也正在研究中。Dematteo等［18］建议用伊马替尼辅助疗法至少持续12个月。国内专家建议伊马替尼的开始治疗剂量是400 mg/d，中危患者使用时间为1年，高危患者至少为2年［19］。另外，欧洲临床肿瘤学会指南推荐［20］对于C-KIT外显子9突变者开始即使用甲磺酸伊马替尼800 mg/d进行治疗。

2．2 新辅助治疗 GIST新辅助治疗能缩小肿瘤体积，从而增加手术切除率及降低术后并发症。Fiore等［21］给予15例无法手术的GIST患者进行伊马替尼治疗，结果显示新辅助治疗有助于提高手术切除率和降低手术病死率。另外，在特殊部位的手术，如十二指肠(与由胰头十二指肠切除术缩小为楔形切除)、低位直肠(由会阴联合切除缩小为保肛手术)等更能体现价值。如何确定最佳新辅助治疗的疗程及手术前停药的时间，目前尚无明确定论。国内专家认为外科医师可在患者服药后6～12个月内或者停药后1～2周行手术治疗，这基于医师临床经验及Charles等［22］的研究而定。

2．3 舒尼替尼 随着伊马替尼应用的增加，其耐药现象已引起临床医师和研究者的高度重视。许多研究开始将舒尼替尼应用于GIST的二线治疗［23］。2006年，美国食品药物管理局批准舒尼替尼治疗伊马替尼治疗失败或对伊马替尼不能耐受的GIST［24］。2009年欧洲欧洲临床肿瘤学会指南推荐对伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST，推荐舒尼替尼50 mg/d［23］。

3 结语

对于GIST，手术切除不再是唯一的治疗方式，目前推荐的治疗方式是手术治疗和靶向治疗的联合治疗［25］。外科治疗仍是局部可切除性GIST的首选治疗方式，而且对于不可切除性或转移性的GIST能起到减瘤及减少药物耐受的作用;辅助治疗对于中高危的GIST能减少术后复发，提高生存率;新辅助治疗能提高手术的切除率及最大限度地保留重要器官的功能。三种治疗方法各有千秋，目前如何将这三种治疗方法联合运用是临床肿瘤医师研究的重点。总之，对于GIST的治疗，应根据肿瘤的危险程度、KIT基因及血小板生长因子α基因的突变状态、肿瘤的部位等因素来制订个体化治疗策略，这也是将来国内外的临床肿瘤专家研究的重点问题。

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