经前期综合征相关神经递质及其受体研究进展

高兴笑(综述)，张惠云(审校)

(山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室，济南250355)

近年来，作为情志病证研究领域的代表性病种，经前期综合征(premenstrual syndrome，PMS)备受国际医学界关注。文献报道［1］PMS在育龄妇女中的发病率已高达5%～8%，其中大部分符合经前烦躁不安症(PMDD)的诊断标准，已严重影响妇女日常生活和工作。国外研究表明，PMS与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等多种神经递质失调有关［2］。现代医学研究认为，PMS的发生还与体内卵巢激素周期性变化有关，但其生物学机制也需要通过中枢内5-HT系统和氨酪酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)系统实现，原因在于卵巢激素的周期性改变，需通过神经递质［包括β-内啡肽 (β-endorphin，β-EP)、5-HT，甚至还有肾上腺素能神经系统］的介导影响脑内某些区域功能，从而形成神经内分泌障碍。

1 单胺类神经递质

单胺类神经递质主要包括5-HT、去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺，三者相互作用，相互影响，与精神行为、情绪等密切相关［3］。

1．1 5-HT 5-HT，又称血清素，由色氨酸脱羧和羟化而成，主要分布于松果体和下丘脑，其在突触间隙的消除是通过重摄取和酶降解机制完成的，其中以重摄取为主。有学者［4］认为PMS的病理机制可能涉及到5-HT的原因有以下几个方面:①某些5-HT前体物质、5-HT、5-HT激动剂和5-HT受体激动剂都能有效抑制PMS相关症状;②由于色氨酸缺乏而引起的5-HT不足及5-HT受体拮抗剂都能引发PMS相关症状;③大量研究［5-7］表明，PMS患者脑内5-HT存在异常。文献报道［8，9］显示，选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是目前治疗PMS及其亚型PMDD最有效的药物，对患者的精神、功能和行为上的症状都有显著改善作用，由此提示5-HT水平降低可能是PMS的一种内源性表现。5-HT受体可分为 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等亚型，Jovanovic等［10］认为，卵巢功能异常可诱发PMDD患者脑内的一些生物化学变化，其中以5-HT的变化最为明显，他们应用正电子发射断层扫描(PET)技术检测PMDD患者脑内5-HT1A受体水平，发现健康女性从卵泡期到黄体期5-HT1A受体有明显变化，而PMDD患者在此周期内5-HT1A受体变化幅度显著减小。

1．2 多巴胺 多巴胺在影响机体一般行为和精神活动方面发挥着重要作用，通过其相应的膜受体发挥作用，目前已分离出五种多巴胺受体，其中D3R在特定应激状态或病理条件下发挥某种“平衡缓冲作用”，从而调节其他多巴胺受体的作用。有文献［11］报道，多巴胺受体激动剂，尤其是溴隐亭对PMS患者乳腺痛症状效果优于SSRIs和GABA活性复合物，由此推测多巴胺及其受体水平下调可能是PMS的微观机制之一。

1．3 NE NE由多巴胺在多巴胺β-羟化酶的催化作用下羟基化而成，两者关系密切。中枢去甲肾上腺素系统实质上与应激反应系统相关，目前认为，中枢NE的活动既能促焦虑又有抗焦虑效应，这种矛盾取决于应激过程是慢性还是急性，以及应激是可预测的还是不能预测，并与所影响的脑区相关。在慢性应激情况下，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统中NE系统活性的失调会将应激反应的平衡状态转变为病理性应激反应。NE受体包括α1、α2和β受体，其中α2分布于突触前膜，可介导NE异常引起的各种精神疾病。

2 氨基酸类神经递质

根据其对突触后神经元的兴奋性或抑制性作用，氨基酸类神经递质可分为兴奋性氨基酸(exeitatory aminoaeids，EAAs)和抑制性氨基酸(inhibitory aminoaeids，IAAs)两类。谷氨酸、天冬氨酸是中枢神经系统(central nervous system，CNS)中主要的兴奋性氨基酸，GABA是CNS中主要的抑制性氨基酸，许多神经系统疾病与CNS内氨基酸类神经递质的改变有关，近年来，尤其是谷氨酸和GABA在情感障碍发病机制中的作用越来越受到医学界的重视。

2．1 GABA GABA由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶诱导下生成，是CNS中介导抑制性突触传递的神经递质，通过GABA-A、GABA-B和GABA-C三种亚型受体介导抗焦虑、镇痛及维持正常神经兴奋性等生理效应。研究［12］发现PMDD患者的疾病症状在黄体期严重，且GABA-A受体的敏感度及GABA的浓度在此期都有所改变，因此认为，这些消极的情绪表现是由GABA-A介导的孕(甾)酮引起的，并提出以下假说作为支撑:①在诸如发情期等特定时期，介导负面情绪的某种GABA-A受体亚型的相对结构发生变化;②容易受攻击的妇女某些特定脑区的跨膜Cl－浓度可能受兴奋性雌激素等物质的影响而发生改变;③对抑制性神经元的抑制可能有助于去抑制作用，从而产生兴奋作用。有学者由PMS患者GABA-A受体调节的孕酮代谢产物存在某种程度的异常而推测GABA-A受体与孕酮的某些代谢产物相关［13，14］。PMS患者GABA与其A受体形成的复合物的反应性也与非PMS患者不同［15］，但是通过修饰GABA-A受体是否能缓解PMS的症状尚不明确［16］。多数认为GABA与PMS病理机制相关的研究都是基于经前期主诉症状，是由于孕酮撤退引起的假设，但这种观点也有待商榷［17，18］。有研究［19，20］认为 GABA 与5-HT 神经元密切相关，因为一些对PMS有治疗作用的SSRIs，同时对生成孕酮代谢产物的酶类有极大的影响，而这些孕酮代谢物对GABA-A受体有调节作用，这与PMS的5-HT假说存在一致性。Epperson等［21］报道，PMDD可能与月经周期相关的皮质GABA紊乱有关。他们采用氢核磁共振波谱法研究了健康女性及经前期烦躁不安的女性大脑皮质GABA水平，发现健康女性经期大脑皮质GABA水平在整个月经周期是下降的，从卵泡期的最高点降至黄体期的最低点，然而患有PMDD的女性从卵泡期到黄体中晚期大脑皮质GABA水平不但没有随月经周期发生周期性降低，反而出现了升高的过程。Andreen等［22］研究发现，PMDD患者症状严重程度与黄体期GABA水平及GABA-A受体敏感性密切相关，其微观机制可能是GABA-A受体活性代谢产物导致孕酮含量发生变化。

2．2 谷氨酸 谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，可通过谷氨酸脱羧酶生成GABA，它对神经元的突触强度和功能等多方面有重要作用。谷氨酸与GABA两者平衡对维持脑功能至关重要，两者的比值反映了一定的功能状态［23］。许多学者认为，神经网络存在着微妙的兴奋/抑制平衡，神经递质通过神经分泌网络的精细调节来维持自身的稳态平衡，如果这个稳态平衡被打破，就可能产生焦虑、抑郁、双相情感障碍等精神类疾病，因此，有理由认为PMS产生的原因之一可能是GABA与谷氨酸的平衡失调。谷氨酸作用的发挥主要是通过α-氨基羟甲基恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA)、海人藻酸和 N-甲基-D-天冬氨酸配体门控性离子通道实现的。国外研究［24］发现，抗抑郁药氟西汀可激动AMPA受体，其激动可增加神经兴奋性，从而产生抗抑郁作用。焦虑大鼠使用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂地佐环平可以显著改善焦虑症状。以上研究提示，PMS的分子机制可能是激动或抑制了AMPA受体的基因表达和(或)活性。也有研究发现谷氨酸在所有妇女整个月经周期的水平都会呈周期性变化，但 PMS患者对这种变化更为敏感［25］。

3 肽类神经递质

神经肽是CNS内具有生命活性的大分子多肽，由于神经肽也参与神经系统的突触传递，所以也被认为是神经递质。与经典神经递质不的是神经肽一般起效慢，作用持久，且发挥作用后被酶解失活，不再被突出前膜重新摄取。

3．1 内源性阿片肽 内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的具有阿片样作用的肽类物质的总称，包括内啡肽、脑啡肽、强啡肽、孤啡肽和内吗啡肽等，其中最重要的是含有31个氨基酸的β-EP。内源性阿片肽不能直接进入细胞，只能与细胞膜上的阿片受体(μ、κ、δ、σ 受体)结合，通过胞内信号转导途径发挥作用。一些学者认为黄体晚期的内源性阿片类物质可能参与PMS的发病机制。研究发现，PMS患者在黄体晚期及月经期的前几天内β-EP水平明显降低，而非PMS患者则无降低［26］;阿片受体拮抗剂可改善月经前相关症状也进一步说明内源性阿片物质与PMS发病机制有关［27］;PMS患者在经前期和接近排卵期的 β-EP 水平不同［28，29］，β-EP 撤退假说认为PMS患者的症状表现和疼痛敏感度与内源性阿片肽的撤退相关［30，31］。一项研究［32］同时对 27 例 PMS患者和27例正常受试者黄体期和卵巢期进行观察，结果PMDD患者皮质醇、β-EP含量、痛阈值和耐受时间均低于正常受试者。

3．2 P物质 P物质是第一个被发现的神经肽，主要通过与其特异性受体神经激肽1(neurokinin 1，NK1)结合而发挥作用。由于动物实验发现持续阻滞NK1受体可增强5-HT及NE神经传递功能［33，34］，故认为SP-NK1受体通路与已知调节情绪有关的神经递质通路(如5-TH和NE)存在相互交叉，也提示SP可能是通过影响5-HT和NE等神经递质的功能而间接诱发PMS。

3．3 神经肽Y 神经肽 Y(neuropeptide，NPY)是一种含有36个氨基酸的多肽，与去甲肾上腺素、GABA、生长抑制素等经典神经递质共存，参与摄食、情感调节和学习记忆等活动。现已知的NPY受体有5 种(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5)亚型，目前普遍认为 Y2 受体是人脑中主要的NPY受体。越来越多的动物实验以及临床研究资料显示，NPY与抑郁和焦虑等精神疾病有关。有报道［35］NPY系统在轻度抑郁中表达下调，认为NPY与抑郁、摄食紊乱和焦虑性疾病有关;研究表明应激能引起NPY分泌，且NPY的抗应激作用明显超过了其他内源性化合物［36］。相关实验研究［37］结果显示，慢性应激抑郁大鼠模型组血浆、海马NPY的含量与对照组相比明显下降，大剂量舒郁散治疗后大鼠血浆、海马NPY含量较模型组显著升高，且抑郁症患者血浆NPY水平低于正常人，经抗抑郁治疗后NPY水平提高。

3．4 促肾上腺皮质激素释放激素 下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)以高亲和力作用于促肾上腺皮质激素细胞膜受体，从而调节促肾上腺皮质激素(ACTC)的释放和生物合成。CRH免疫活性存在于大脑皮质、海马、小脑和丘脑等脑区，提示CRH可能参与调节单胺类递质系统，而后者与PMS的微观机制有密切关系。Rabin等［38］临床研究表明，PMS患者肾上腺皮质对ACTH的释放反应高于非PMS患者。孕激素撤退可诱发PMS，其机制可能是孕激素在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌，而PMS患者黄体期由于孕激素撤退，其对下丘脑的负反馈作用减弱，促性腺激素和促皮质素释放因子分泌增加，进而刺激垂体分泌 ACTH及β-EP，由于ACTH不能产生正常的反馈抑制，皮质醇分泌增多以及高应激型患者孕激素撤退时的胰岛素下降，色氨酸与其他大分子神经氨基酸的比例下降，最终导致血清5-HT含量下降，从而激发PMS。

4 乙酰胆碱

虽然目前尚未发现明确提出PMS发病与Ach相关的文献报道，但基于与其他神经递质间的相互影响，也将其归为PMS相关神经递质。有研究［39］显示，拮抗乙酰胆碱N受体可以减轻抑郁患者的抑郁症状，增强情绪稳定性，人在压力状况下，中枢乙酰胆碱更新加快，并促进压力敏感型神经激素(皮质酮、ACTH、促皮质素释放因子)的释放，说明胆碱能和单胺能系统在调节情绪方面有动态交互作用，根据胆碱能与肾上腺素能平衡学说，前者活性超过后者引起抑郁，反之引起躁狂，而这两种疾病的症状分别与国内PMS两种分型的症状相似。

5 存在的问题和前景展望

目前，有关PMS生物化学方面的微观机制的研究仍存在许多问题:①国际上尚未建立完全切合该病的动物模型及量化的评价指标，且目前多数以实验动物为研究对象，临床大样本研究较少。②国内研究仅限于极少数团队或个人，且许多实验研究未能结合PMS的异质性，导致研究结果不一致。③国内研究虽已达到分子、基因水平，但仅在定性或半定量水平。同时，由于PMS的发生涉及环境、激素、神经递质系统等多因素之间的相互作用，要深入研究其微观机制具有一定挑战性。未来研究可能从以下方面展开:将转基因动物和基因剔除动物应用于PMS动物模型;将先进精准的取样、检测技术应用于PMS活性物质的定量检测分析;大样本的临床研究及中药干预治疗也将为今后PMS微观机制的研究提供更好的平台。

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