维生素D与代谢综合征关系的研究进展

黄 金(综述)，周智广(审校)

(中南大学糖尿病中心，中南大学湘雅二医院内分泌科，中南大学代谢内分泌研究所，糖尿病免疫学教育部重点实验室，长沙410011)

从 Reaven［1］提出代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)是多种代谢危险因素集聚于个体内的一种状态以来，有关MS的研究不断增加。MS是指个体内存在一系列增加心血管事件的异常组分，包括腹型肥胖、糖耐量异常、高血压、高脂血症等［2］。随着生活水平的提高，MS患病率明显增加，已成为全球范围内备受关注的公共卫生健康问题。近年来已有证据表明，维生素D与MS发生密切相关，而迄今其发病机制尚不完全明确。现就近年来有关维生素D与MS关系的研究进行综述。

1 维生素D概述

1．1 维生素D代谢及其生物作用 维生素D是人体必需的一种维生素，主要由食物摄入和皮肤合成。人体中的维生素D经肝羟化合成25-(OH)D，为体内主要储存形式，再经肾羟基化，合成其主要的活性形式1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3由细胞内特异的维生素D受体介导，具有激素样的生理特性，参与多种生物学进程，包括骨代谢、调控免疫应答及控制细胞增殖和分化［3］。也有研究发现，维生素D对胰岛具有保护作用，并且是维持正常胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质，在2型糖尿病和MS的发生、发展中发挥重要作用［4］。维生素D缺乏对健康的损害不仅表现为佝偻病和骨软化症，还可引起1型糖尿病、2型糖尿病、癌症、白血病、肺部疾病、银屑病、高血压、MS、急性脑血管病等［3］。

1．2 维生素D的营养状况评价 衡量维生素D营养状况的最佳指标是循环中的25-(OH)D。目前主要采用放射免疫分析法测定25-(OH)D，包括液相色谱法和串联质谱分析法检测25-(OH)D2和25-(OH)D3，并分别报告其测定值［5］。对于维生素D缺乏的标准目前仍存在许多争议。大多数研究者认为25-(OH)D的浓度＜50 nmol/L或＜20 μg/L定义为维生素D缺乏;介于51～74 nmol/L或21～29 μg/L为维生素D不足;＞75 nmol/L或＞30 μg/L则认为维生素D摄入充足，维生素D营养状况良好［6］。

2 维生素D与MS的关系

越来越多的流行病学数据表明，维生素D与MS的患病风险呈负相关，且与MS的各重要组分关系密切［7］。

2．1 维生素D与肥胖 肥胖是MS的中心环节，在相关代谢中发挥重要作用。1，25-(OH)2D3可调节脂肪细胞的脂代谢，调节脂肪酸氧化，抑制脂质合成。研究发现肥胖与维生素D水平呈负相关，肥胖患者的维生素D不足或缺乏的发生率高于正常人群［8］。血25-(OH)D水平随着脂肪含量的增加而逐渐降低［9］。McGill等［10］对250 例超重或肥胖的成年人的研究发现，身体质量指数每增加1 kg/m2，血25-(OH)D降低 0．29 nmol/L，腰围每增加 1 cm，血25-(OH)D降低3%。维生素D的缺乏会加重肥胖患者的胰岛素抵抗，促进MS的发生、发展［11］。

2．2 维生素D与糖耐量异常 胰岛素抵抗是MS的基本病理生理表现，而维生素D会影响胰岛素的合成和分泌、加重胰岛素抵抗，导致机体糖调节异常，从而提高MS的患病风险。美国调查83 806例女性的大规模前瞻性健康研究，在调整年龄、体质量指数及其他非膳食因素后发现，维生素D的总摄入量与2型糖尿病的发病危险性呈显著负相关［12］。有研究对维生素D缺乏的大鼠喂养高钙高维生素D饲料可以改善其血糖水平和胰岛素分泌［13］。对126例健康人进行葡萄糖钳夹试验发现，维生素D水平与受试者胰岛素敏感性呈正相关［14］，补充维生素D可降低糖尿病患病风险［14］。

2．3 维生素D与高血压 目前大多数研究认为维生素D与高血压呈负相关［7，11］，且不受甲状旁腺素、血钙的影响［15］。维生素D缺乏者发生高血压的危险性增加。美国一项研究表明，维生素D的补充可能降低有高血压风险人群的收缩压水平［16］。而Forman等［17］研究发现，大剂量地摄入维生素D并没有减少发生高血压事件的危险性。

2．4 维生素D与血脂紊乱 目前多项研究表明，MS患者中维生素D水平与血脂水平密切相关，但对于与何种血脂成分相关的研究结果尚不一致。Martins等［18］发现维生素D水平与三酰甘油和高密度脂蛋白呈显著负相关。Lu等［11］发现男性患者中维生素D水平与三酰甘油呈负相关，与高密度脂蛋白呈正相关。Chiu等［19］发现维生素D水平仅与总胆固醇和低密度脂蛋白呈负相关，而与三酰甘油和高密度脂蛋白不相关。维生素D缺乏的患者具有更低的高密度脂蛋白水平和更高的三酰甘油水平［8］。

3 维生素D缺乏增加MS风险的可能机制

3．1 维生素D缺乏减少胰岛素的合成和分泌

3．1．1 维生素D缺乏直接降低胰岛β细胞功能在维生素D正常状态下，活化的维生素D激活β细胞上的L型钙离子通道，维持细胞外钙离子浓度，促使胰岛素释放和胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，启动胰岛素信号转导。维生素D缺乏使钙离子通道关闭，或者其胰岛素受体底物磷酸化受阻，β细胞内外钙离子池失衡，从而影响胰岛素转导信号，直接减少胰岛素的合成和分泌［20］。动物模型实验证实，维生素D缺乏可以抑制胰岛素分泌［21］。张增利等［22］通过四氧嘧啶破坏和损伤小鼠的胰岛β细胞，使得维生素D无法与胰岛β细胞上的维生素D受体结合，发现胰岛素分泌减少，从而出现持续高血糖状态，以至发生糖尿病。

3．1．2 维生素D缺乏通过免疫调节作用加速胰岛β细胞凋亡 有学者发现，维生素D具有免疫抑制作用，主要通过1，25-(OH)2D3抑制Th1细胞和Th1型细胞因子的产生抑制胰岛β细胞凋亡。胰岛β细胞凋亡表现为一种细胞因子介导的免疫性炎性反应。当维生素D缺乏时可促进Th1型细胞因子的产生，导致T细胞介导的炎性反应，使炎性细胞浸润胰岛β细胞，从而启动免疫应答，引起胰岛β细胞凋亡［23］。另有文献报道，1，25-(OH)2D3及其类似物可以调节树突状细胞而抑制Th1细胞的活性，1，25-(OH)2D3还可以抑制树突状细胞的分化和成熟，调节树突状细胞对T细胞的作用，从而引起胰岛β 细胞凋亡［24］。

3．2 维生素D缺乏降低胰岛素敏感性 低维生素D水平与胰岛素敏感性下降和胰岛素抵抗增高的相关性已得到多项研究证实［19，25］。也有研究发现，补充维生素D可以降低非糖尿病人群血糖增高和胰岛素抵抗增高，通过对骨骼肌和脂肪组织中胰岛素介导的细胞内钙离子浓度，调节外周胰岛素敏感性［23］。实验研究证实，1，25-(OH)2D3可以直接抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ的表达，并抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而发挥其抗脂肪形成作用，减少外周组织的胰岛素抵抗［26］。

3．3 维生素D缺乏增加肾素-血管紧张素Ⅱ表达Rammos等［27］发现，维生素D可以降低肾素的基因表达，是肾素基因表达的负性调节因素，维生素D缺乏会导致肾素-血管紧张素Ⅱ表达增高。细胞培养发现，1，25-(OH)2D3可以抑制肾素的转录过程［28］。

3．4 维生素D缺乏促进脂质沉积 维生素D缺乏时，甲状旁腺素水平和肾脏1α羟化酶活性增高，促使25-(OH)D转化为1，25-(OH)2D3，促进脂肪细胞内钙离子内流。钙离子内流通过刺激脂肪酸合成酶表达促进脂质形成，同时活化磷酸二脂酶3B，导致儿茶酚胺诱导的脂解降低［29］。Zemel等［30］发现，在脂肪细胞中加入维生素D可以使细胞内钙离子水平上升，促进脂肪细胞的储脂作用，使体质量进一步增加。

4 结语

动物实验和流行病学调查研究结果均表明维生素D缺乏与MS的各组分密切相关，是MS的危险因素之一，但确切机制仍不完全清楚。目前调查显示人群维生素D不足或缺乏较为普遍，通过增加阳光照射或者维生素D类似物的适量补充，有望成为预防和治疗MS的一种新方法。但维生素D的摄入剂量和治疗时间目前还没有统一标准，有关中国人维生素D与MS的研究证据仍然较少，有待于进一步研究。

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