帕金森病患者的认知功能障碍

杨荣文（综述），常履华（审校）

（昆明医学院第一附属医院神经内科， 650032）

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年常见的慢性神经系统变性疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚。目前认为可能是遗传、环境、神经系统老化等多种因素共同作用的结果。最初认为PD患者只有运动功能的障碍，20世纪80年代以来有关PD认知功能障碍方面的报道逐渐增多，并影响患者的日常生活，人们才逐渐认识到PD患者可以出现认知功能障碍方面的变化。据文献报道在年龄为55～64岁的PD患者其认知功能损害的发生率为2.7%，70～79岁则发生率增长为13.7% 并逐年增加［1］。PD患者在病变的不同时期有不同的认知功能损害的表现，在PD认知功能障碍的早期有一种介于正常认知功能与痴呆之间的过渡状态——PD合并轻度认知障碍（mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI）［2］，随后可能发生帕金森病痴呆（Parkinson's disease with dementia，PDD），特别是在PD的晚期，即使无痴呆的也有可能存在着认知功能障碍。对于PD-MCI的文献报道较少。Muslimovic等［3］报道，在新诊断的PD患者中有24%的患者存在认知功能障。而PD伴发痴呆的患病率不同报道差异较大，一般认为20%～40%［4］，主要见于 PD的中晚期患者，研究表明PD患者进展为痴呆的危险性是非PD 正常人群的6 倍［5］。Aarsland等［1］对1966～1997年12篇关于PDD发病率的文献进行系统性研究后，得出结论:在PD患者中有24%～31%会发展为痴呆，在欧洲和北美人群中，PD患者有25%～30%发展成痴呆。现主要对PD认知功能障碍的机制，认知功能障碍损害的主要表现，相关认知功能障碍的诊断标准及认知损害的治疗等方面进行简要回顾。

1 PD患者认知功能损害的机制

目前对于PD认知功能损害机制尚不清楚，可能与额叶-纹状体环路的破坏有关。PD的病理改变主要在皮质下结构，但基底节和额叶之间的皮质-皮质下多巴胺环路也损害。研究发现［6，7］，PD 患者脑内存在多种神经元的损害，多巴胺能通路的损伤常可引起执行功能障碍;去甲肾上腺素神经元损害可导致注意力受损，5-羟色胺神经元损害可导致抑郁的发生，胆碱能通路损伤可导致记忆力和额叶功能损害。其中多巴胺、乙酰胆碱这两种递质最受关注，因为它们与PD患者的认知、注意力波动、视幻觉、错觉以及运动症状关系更为密切。而乙酰胆碱又被认为是导致PD认知功能障碍的最主要原因。PD的认知功能损害主要表现在视空间功能、执行功能、记忆、注意力等方面［8］。最近研究表明，在新诊断和未治疗的PD患者中有19%患有非痴呆认知功能损害［9］，而非痴呆认知功能损害与黑质纹状体儿茶酚胺和多巴胺神经递质传递障碍有关。它主要是影响的执行功能:计划任务和分类的管理，记忆储存缺陷，视觉空间刺激的内部表现等。Locascio等［10］在排除年龄和病程等因素后，依据 Hoeh＆Yahr（H-Y）分级，发现运动损害程度越重，认知功能障碍也越差。Katzen等［11］发现，PD患者发病年龄越高，认知障碍越重。由此可见，PD患者认知障碍程度与运动障碍严重程度、受教育年限长短以及发病年龄有关，而是否与病程有关尚不清楚。

2 PD患者认知功能损害的主要表现

2.1 视空间障碍 视空间功能障碍在PD患者是较常见的认知功能障碍，在疾病的早期即可出现视空间知觉方面的改变。视空间功能测定的方法包括面孔再认、视觉分析、综合视辨别、视觉再认、空间记忆、空间计划、视注意、图形辨认、视定位等［12］。由于临床评估视空间功能的方法、所采用的测评工具不同，因而对视空间功能改变的描述亦有差异。PD患者视空间功能障碍可表现为视觉记忆下降，视觉运动速度缓慢，视觉分析综合能力、视觉运动协调能力和空间抽象综合能力下降［13］。Barrett等［14］对 PD 患者和正常对照组使用三种大小不同的英文字母进行字母识别检查，结果发现，PD可能影响患者对整体空间的视觉加工而只关注局部空间的加工。这可能是多巴胺缺乏引起的一种异常知觉注意偏差。国外有学者对早、中期PD患者和正常对照组进行对比研究发现，非痴呆、生活能够自理的PD患者在基础视觉感觉功能、视知觉、视觉认知和执行功能及语言记忆方面受损［15］。

2.2 执行功能障碍 执行功能障碍可能是PD患者早期较为重要的认知功能损害。它与额叶-皮质下环路损伤有关。PD患者执行功能障碍主要表现为工作记忆障碍和认知灵活性障碍［16］。而PD患者的视空间功能障碍和工作记忆受损均属继发，均为执行功能障碍所致，因为视空间功能的完整有赖于执行功能正常。

2.3 记忆障碍 记忆障碍在PD患者中比较常见，文献报道PD主要是短时记忆受损，长时记忆保存。在短时记忆的研究中又发现PD患者的即刻回忆受损，但在延迟回忆时未见明显损害。国内学者应用临床记忆量表及简易精神状态检查量表（mini-mentalstate examination，MMSE）研究PD患者短时记忆功能发现，PD患者有明显记忆障碍，尤以与语言相关的记忆损害明显，而非语言记忆不受影响，反映了PD患者的记忆损害以左半球为主;记忆损害明显者的痴呆发生率高［17］。且PD患者的记忆障碍与年龄并无明显关系。并且发现震颤-僵直型和僵直型PD无论言语还是视觉图形记忆功能均有障碍，而震颤型PD患者主要为视觉图形记忆功能下降，其言语性记忆所受影响较小。

2.4 语言障碍 PD患者的语言的命名和理解能力在病程早期大部分保留，但语言的组织和流畅性可能受到影响［18］。Grossman 等［19］应用功能磁共振成像研究发现，PD患者对句子理解的损害与大量的网络破坏有关，而这些网络对在句子处理过程中的认知资源是极为重要的，同时也提示皮质活动的代偿机制使轻度PD患者可以保持对句子的正确理解。

3 PD合并PD-MCI的诊断

PD早期部分患者就有认知功能损害，但尚未达到痴呆诊断标准，即认知正常和痴呆之间的过渡状态，即 MCI。目前有关 PD-MCI研究较少。其发生率、诊断标准、向痴呆转变的概率及危险因素等尚存争议。Caviness等［2］发现，PD-MCI认知功能损害主要表现为额叶执行功能损害，其次为记忆障碍。另外，PD-MCI患者较认知功能正常的PD更容易转变为PDD。PD-MCI诊断多引用 Petersen等［20］提出的诊断标准并加以修定:①主观感觉记忆力减退，并经知情者证实;②客观检查存在MCI的证据，如MMSE，中学以上文化程度25～27分，小学21～24分，文盲18～20分;③总体认知分级量表轻度异常，即总体衰退量表2～3级，或临床痴呆量表0.5分;④日常生活能力基本保持正常;⑤不符合痴呆的诊断标准;⑥除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患;⑦病程＞3个月。因此，早期诊断PD-MCI并给予积极干预对预防痴呆的发生及改善患者生活质量大有益处。

4 PDD的诊断

PD患者晚期最终会有一部分发展为痴呆，称之为PDD。年龄的增长、晚发病、病程、症状（肌强直，姿势步态异常）的严重程度、抑郁、幻觉的存在以及记忆、语言功能受损都是PD患者发展为痴呆的危险因素。现有研究认为，PD伴发痴呆在不同种族、信仰人群中并无明显差别。PDD的最突出的特点是其注意力、语言流畅性下降、视空间功能和执行功能障碍等。这也是PDD与阿尔茨海默病的区别，AD患者主要表现为明显的记忆功能障碍，而PDD患者的记忆功能要好于 AD患者。虽然PDD，路易体痴呆（Lewy body dementia，DLB），AD 均存在语言功能障碍，但语言流畅性下降在PDD和DLB患者中表现更明显。临床上可采用痴呆表现与PD运动症状出现的时间关系来鉴别PDD与DLB，在运动症状表现1年后出现认知异常，可诊断为PDD;而认知异常和运动症状在1年内先后出现（多先有痴呆症状，而后出现运动症状），则应考虑诊断为DLB。尽管如此，临床上对以1年作为时间原则有时也很难操作。所以有专家共识认为，PDD诊断是在临床确诊PD的病程中出现痴呆;如痴呆发生在运动症状出现之前或同时或稍后，应诊断为DLB。但到目前为止尚没有特异的、可操控的用于诊断的标准［21，22］。PDD 的典型认知障碍表现包括记忆减退、思维迟钝、情感改变、学习能力下降、视空间知觉障碍、语言流畅性下降及注意力和执行功能障碍等。一般来说，PDD表现的认知障碍以皮质下痴呆为特征，突出表现为执行功能（即不同反应之间的计划性、启始性、程序性、监测性和移位性）障碍、精神运动速度减慢、视空间辨别技能异常、检索型记忆（而非记忆储存）异常以及词汇流畅性改变。语言功能 （而非词汇流畅性）相对保存，定向和记忆贮存亦正常。这不同于AD表现的皮质性痴呆，表现为语言、定向、记忆贮存方面障碍，在疾病早期即显现且较为明显。PDD执行功能改变:表现为患者对指令性任务的额叶功能相关的执行能力下降，特别是在新环境或分散患者注意力时更为明显。视空间辨别力改变:PDD患者视空间辨别能力下降极为突出，特别是对物体形状及人颜面辨别、棒框测试、线性定向、积木设计等能力受损，加重执行功能异常表现。记忆功能异常:PDD可表现有记忆障碍，但程度明显轻于AD的记忆障碍。PDD患者的运动症状的改变以姿势不稳、步态障碍等中轴性症状更为常见［23］。

5 PD患者认知功能障碍评定量表

目前文献报道用于筛查PD患者认知损害的简易量表有画钟试验、剑桥认知评定量表2修订版、蒙特利尔认知评定量表（montreal cognitive assessment，MoCA）［24］、帕金森神经心理痴呆评定量表（Parkinson neuropsychometric dementia assessment，PANDA）［25］和PD认知评定量表（Parkinson's disease cognitive rating scale，PD-CRS）［26］等。PD 患者因运动症状严重会导致绘画困难，因此应用受到一定的限制。目前用于筛查PD-MCI比较好的简易量表有MoCA、PANDA和 PD-CRS。有证据显示，MoCA检测 PDMCI具有较好的敏感性及特异性。PANDA主要测试认知领域的5个方面:包括即刻回忆配词试验、延迟回忆配词试验、交替口语流畅性试验、视空间试验、工作记忆及注意试验。能很好地评定PD患者认知受损的各个方面，敏感性及特异性高。PD-CRS可评定额叶皮质下认知损害及皮质性认知损害。而MMSE是专门为皮质性认知损害疾病而设计，如阿尔茨海默病，对于PD来说，MMSE对于PD患者的运动症状敏感但可能影响认知功能的评估结果［27］，且PD患者是以皮质下认知损害为主，所以对于PD认知功能障碍的筛查受到一定限制。且MoCA量表在认知损害中比 MMSE更灵敏，尤其是在 MCI的筛查中［28］。

6 PD认知损害的治疗

6.1 胆碱酯酶抑制剂 研究表明，PDD患者其体内的胆碱能递质水平是下降的，而给予胆碱酯酶抑制剂，能阻止体内胆碱能递质的降解，提高其在突触间的含量，一定程度上改善认知功能。但目前对于胆碱酯酶抑制剂改善PD认知损害的治疗仍需大样本、随机、双盲实验进一步验证。

6.2 左旋多巴 多巴胺递质与认知功能的联系呈倒“U”形，多巴胺水平下降时补充DA能制剂对认知障碍有改善作用，但多巴胺过量时却损害认知功能。左旋多巴对PD认知功能的作用可能是这样一种形式:初期改善，2～3年的稳定期或维持期、无反应期或恶化［29］。

综上所述，PD患者在病程中会出现认知功能的损害，晚期可能发展为痴呆，其认知功能损害主要表现在视空间、注意力、执行功能、记忆力等方面，与其他原因导致的认知功能改变或痴呆有所不同，但这些特征并不具备诊断特异性，并且发病机制尚不明确。所以对于PD患者的认知功能损害应早期发现早期诊断，并对其进行干预，延缓其进展到痴呆。

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