缺血修饰白蛋白与急性冠状动脉综合征关系的研究进展

艾 阳（综述），汤圣兴（审校）

（皖南医学院弋矶山医院心内科，安徽芜湖 241000）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）系冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、表面破损并出现裂纹，继而出血及血栓形成，造成冠状动脉的完全或不完全堵塞的一组临床综合征。目前在诊断上的主要依据:欧洲心脏病学会和美国心脏病学会2000年联合提出了对心肌梗死诊断的定义，即心肌损伤标志物如肌钙蛋白增高，同时伴有以下几种情况之一，如临床心肌缺血胸痛症状、明确的心电图改变等［1］。肌钙蛋白的灵敏度和特异度虽然很好，但它在组织细胞坏死后才释放入血，在心肌损害发生4～6 h后才能在血液中检测到，而在可逆性缺血患者的血液中不一定升高。用于检测心肌梗死的生化标志物除肌钙蛋白外，还有肌红蛋白、肌酸激酶及其同工酶等，但其血液浓度均要在心肌损害发生4～6 h后才能在血液中检测到，且在可逆性缺血的患者中不一定升高，故不能及时被迅速检测，反映患者心肌缺血状况。近年来，对缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）与心肌缺血关系的深入研究表明，IMA可能是一个早期且敏感的心肌缺血诊断指标［2］。IMA已被美国食品药品管理局认可并应用于临床，用于辅助对ACS患者的诊断。

1 IMA的概述、形成与生物学特性

1.1 IMA的概述 IMA系血清白蛋白（human serum albumin，HSA）流经缺血组织时产生的。当组织缺血/再灌注时，组织局部反应性氧化产物增多、机体酸中毒、组织细胞膜上各种离子泵遭到破坏，导致血液中白蛋白的结构发生改变，与过渡金属钴结合能力降低。这种因改变结构并与过渡金属钴离子结合能力降低的白蛋白称为IMA。

1.2 IMA的形成与生物学特性 IMA形成机制目前尚不完全明确，现认为可能是缺血状态HSA氨基N-末端2～4个氨基酸乙酰化、缺失转变而成。HSA氨基酸N-末端是金属离子（如Co2+、Cu2+和Ni2+等）的结合位点，组织细胞缺血缺氧及酸中毒时释放的产物使血液循环中部分HSA氨基酸N-末端结合位点改变，从而使其与金属离子结合能力降低。过氧化氢可通过反应，生成氢氧根（OH-），后者导致蛋白、核酸损伤。HSA受OH-损害，OH-通过使白蛋白N-末端乙酰化的方式删除一个或数个氨基酸，使白蛋白氨基酸末端修饰导致不能结合Co2+，使N-末端序列的2～4个氨基酸发生改变，形成IMA。

2 IMA的检测

HSA的N-末端被损害或被修饰后，最终观察到的现象是Co2+与HSA的结合力降低，即白蛋白-钴结合下降。Bar-Or等［3］最先发现心肌缺血患者血清HSA与Co2+的结合力下降，并设计了手工试验方法。后出现了IMA自动化分析试剂，并应用于Roche Cobas MIRA Plus、Konelab20等自动生化分析仪。目前对IMA的检测，无论手工检测或自动化分析都依据白蛋白-钴结合试验。使用分光光度计测定吸光度，对游离的Co2+定量检测，间接对IMA进行定量检测［4］。采用白蛋白-钴结合和IMA两种方式。

3 IMA在早期诊断ACS的研究进展

IMA作为新的诊断心肌缺血的指标，其敏感性明显高于传统的生化标志物［5］，在心肌缺血发生3～10 min内浓度即开始升高，心肌再灌注后在血液中的浓度可持续6～12 h。Christenson 等［6］研究发现，IMA 诊断 ACS的灵敏度为83%（95%CI:66%～93%），特异度为69%（95%CI:62%～76%），阴性预期值为96%（95%CI:91%～98%），阳性预期值为33%（95%CI:24%～44%）。Peacock等［7］在对1800例疑似ACS的患者研究表明，利用正常心电图、阴性肌钙蛋白和IMA对排除急诊ACS有很高的应用价值。Talwalkar等［8］的研究表明IMA是诊断ACS的有效标志物，联合肌钙蛋白T对胸痛疑似ACS的患者进行早期诊断更有价值。Bhagavan等［9］研究发现，IMA是评价急性心肌缺血的敏感指标，心肌缺血患者IMA的吸光度显著高于正常人群。有学者研究表明，IMA联合其他生化标志物有助于ACS的早期诊断。Liyan等［10］在对肌钙蛋白T正常的ACS患者的研究中发现，联合心脏脂肪酸结合蛋白和IMA比单独使用IMA 有更好的灵敏度（96.3%，95%CI:92.2%～100%）和准确度（92.6%，95%CI:87.7～97.5%）。

4 IMA在ACS患者再灌注治疗中的研究

ACS患者行再灌注治疗，如经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）时可出现血管微颗粒，如微小血管内纤维物质、微小血栓结晶等微小栓塞，并可造成血管及心肌损伤。上述仅靠临床症状、体征和心电监护难以发现。肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶在心肌细胞发生不可逆损伤时释放入血，而IMA可在心肌发生可逆性损伤时出现。Sinha等［11］发现在PCI术后患者的IMA水平迅速升高。Hjortshoj等［12］研究发现，ST段抬高心肌梗死组的IMA显著高于正常组，IMA在PCI后40 min达峰值，约2.5 h下降到基础水平，表明IMA是心肌缺血的标志物，在血液中被快速清除，诊断时间窗较窄。Dominguez Rodriguez等［13］对 ST段抬高心肌梗死的研究提示，介入治疗ACS患者中，再灌注后ST段不能完全回到等电位线患者的IMA水平较ST段完全回到等电位线的患者明显升高。Dusek等［14］对60例行单支血管成形术治疗ACS患者的研究中发现，IMA水平升高与靶血管发生再狭窄存在正相关。术中IAM升高的机制与侧支的闭塞、一过性冠状动脉痉挛、微血栓的形成等因素有关。PCI患者IMA水平升高是因目标血管剥离所造成的，与术中球囊扩张压力、时长及是否放置支架没有关系。

5 IMA对ACS患者预后的研究

Consuegra等［15］研究表明，IMA与冠状动脉综合征的患者的短期临床预后及1年病死率存在正相关。Dominguez-Rodriguez等［16］研究发现，IMA 可用于评价ST段抬高的心肌梗死患者行PCI术后的预后及短期病死率。IMA与ACS患者后期心脏射血分数存在一定的相关性:IMA在血液中的浓度升高水平与ACS患者发生心功能不全存在正相关。Bali等［17］对79例非ST段抬高ACS的一项预后研究表明，ACS患者在1年内发生主要心血管事件和未发生主要心血管事件的IMA值比较差异有统计学差异，IMA中位数值分别为115×103U/L和100×103U/L。

6 IMA在ACS应用中的特异性研究

近来多项研究均表明在ACS早期诊断中，IMA表现出高度的敏感性。而在临床应用中仍然存在因特异性而产生的局限:①年龄因素。年龄≥60岁与年龄＜60岁的正常人群中，血清IMA浓度水平存在微小差异［18］。②非ACS的心血管疾病。在一项对扩张性心肌病患者的研究中发现，IMA与左心室射血分数呈负相关［19］。Sbarouni等［20］发现，永久性心脏起搏器和除颤器植入后，IMA约6 h内升高，并于约48 h下降。③其他因素。Duarte等［21］研究发现IMA与血脂水平（总胆固醇、低密度脂蛋白）存在显著正相关。一项对2型糖尿病患者的研究表明［22］，血清中血糖与糖化血红蛋白的水平与IMA水平存在显著正相关;另有研究表明，在对慢性肾脏疾病合并肾性贫血、终末期肾脏衰竭、急性脑出血、肺栓塞、深静脉栓塞、高血压合并子宫内膜异位综合征、急性肠系膜坏死以及急性下肢严重栓塞等疾病均可造成IMA 水平升高［23-26］。

7 结语

理想的生化标志物应具备以下特性:诊断或预测需具有无害性且检测技术易于掌握;具有高度敏感性、特异性和可重复性;没有生物变异性且不受人类种族特征影响;方便检测并兼顾成本效益［27］。由此可见，IMA作为新型诊断、治疗及评价ACS预后的生化标志物并广泛应用于临床，尚需进一步的研究。

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