氨基末端脑钠肽原在各种心衰中的研究进展

邱肖明，霍满鹏

(延安大学医学院，陕西 延安 716000)

在正常心肌细胞中，脑利钠肽多以原脑利钠肽(proBNP)、脑钠肽(BNP)、氨基末端脑钠肽原(NT－proBNP)三种形式存在。脑钠肽作为肾素－血管紧张素－醛固酮系统天然的拮抗剂，在诊断充血性心力衰竭中的重要价值已得到充分肯定。氨基末端脑钠肽原(NT－proBNP)，又名N－末端原脑利钠肽，氨基末端脑钠肽前体，或脑钠肽前体N末端片段，是一种8.6 kD的多肽，N末端含76个氨基酸的前BNP原。实验研究证明，NT－proBNP部分来自proBNP，部分可由心脏直接合成和分泌，而且NT－proBNP的半衰期比BNP要长15倍之久。正常人的NT－proBNP/BNP比值为1，在心功能受损时，NT－proBNP的升高比BNP要更为明显，二者的比值增大，且二者的浓度高度相关。经测定NT－proBNP的分子量明显大于BNP，在定量分析时，其测定值比BNP要高10倍以上［1］;NT－proBNP的半衰期较BNP要长，浓度相对稳定，而且含量相对较高，此外其检测不易受硝酸酯类和洋地黄类等抗心衰药物的影响。鉴于以上原因，NT－proBNP比BNP更能反映心功能受损的情况，测量血浆中NT－proBNP浓度水平可作为评价心功能的一个稳定和敏感的诊断指标(包括在早期心脏失代偿期)。近年由于发现血浆NT－proBNP水平在老年人心力衰竭，风心病合并心衰，小儿充血性心衰等方面预测患者心功能预后有重要指导意义，已逐渐引起国内外学者的重视。现就NT－proBNP在各种心衰中的研究进展与应用价值做如下系统综述。

1 NT－proBNP与老年人不典型心力衰竭的关系

随着人们对心力衰竭神经－内分泌机制研究的深入，心脏肽类激素逐渐成为国内外心血管专业人士关注的焦点。既往大量临床实验证实，血浆中NT－proBNP的浓度水平在心力衰竭患者中明显增高［2］;且有多数临床研究表明，在无症状心力衰竭患者早期，血浆中NT－proBNP浓度水平即有升高现象存在。据ACC/AHA指南(2001)，当NT－proBN P＞450 ng/L时，提示左心室功能不全或为有症状的心力衰竭，具有较高的诊断特异性和灵敏度［3，4］。另据国外MAISELA等的一项前瞻性研究显示，仅根据NT－proBN P＞450 ng/L即可对83.4%的心衰患者作出明确诊断［5］。据测定，正常人血浆中NT－proBNP浓度水平约为(0.9±0.07)pmol/L，心力衰竭时，患者血浆中NT－proBNP检测水平可较正常升高约10～100倍之多［6，7］，但对老年人群尚缺乏可靠证据。据周珊珊等［8］的研究表明，老年人心功能异常时血浆中NT－proBNP检测水平较对照组(非CHF组)明显升高，且用NT－proBNP诊断CHF的灵敏度明显高于用LVEF。据不完全统计，NT－proBNP与 LVEF对 CHF诊断的特异性分别为64.3%和94.7%，提示对于有明显心力衰竭的患者，UCG的辅助诊断价值是不容怀疑的。此外，两者对于CHF均具有很高的阳性预测值，但LVEF的阴性预测值仅有64.3%，而NT－proBNP的阴性预测值却可高达94.7%，当血浆中NT－proBNP浓度水平＜300 ng/L时则可基本排除心力衰竭［9］，提示NT－proBNP具有很高的排除诊断价值。目前，超声诊断依然被很多临床医生视为心衰诊断的“金标准”，但UCG却因很多客观或人为的因素而影响了其诊断的准确性(如病人因呼吸困难不能安静待检以及检测时快速心室率会使LVEF结果呈假阴性表现等)，此外，检查人员的非固定性和专业水准的差异性等也在一定程度上限制了UCG在心衰诊断中的应用价值。正常心脏无论在收缩功能方面还是舒张功能方面都具有一定程度的储备潜能，只有损伤在达到一定程度后才会导致LVEF值的下降，当LVEF值下降时，常提示心脏的储备潜能已经耗失殆尽。总而言之，血浆中NT－proBNP对老年不典型心力衰竭患者的诊断灵敏度和阴性预测值均较高，对心力衰竭的早期诊断尤其具有重要应用价值。UCG对CHF的诊断灵敏度相对较差，但特异度却较高，故采用NT－proBNP结合UCG检查可明显提高老年不典型心衰患者的确诊率，有利于其早期诊断和进行干预、治疗。此外，血浆NT－proBNP测定对于活动不便、不宜搬动的老年不典型心力衰竭患者亦具重要的早期诊断价值及很好的临床应用价值。

2 NT－proBNP与风湿性心脏病合并心力衰竭的关系

风湿性心脏病导致的心力衰竭与收缩功能不全性心衰的病理生理学改变有很大的不同，风湿性心脏病的病理学改变主要表现为受累心脏瓣膜的病理改变，而其左心室收缩功能往往保持在正常范围。在陈玉成等［10］的研究中显示，在被纳入的风湿性心脏病患者中，其平均射血分数与对照组相比尚无显著性差异，(53.4±18.2)Vs(66.6±60.6)，P＞0.05，但在风湿性心脏病患者血浆中NT－proBNP检测值却呈显著提高(3432.4±3526.6)pg/mlVs(60.3±56.2)pg/ml，P＜0.05。通过进一步的研究分析显示，在风湿性心脏病患者中，随着患者心功能状况的不同，血浆NT－proBNP检测值也呈现出显著性差异;随着NYHA分级的增高，血浆NT－proBNP检测值亦呈显著提高，(2138.3±2417.6)Vs(2534.7±2289.1)Vs(5471.0±4612.5)，P＜0.05。综合以上情况分析，血浆NT－proBNP值在风湿性心脏病患者中同样能较好地反映其心功能的状况，可作为判断心功能异常的一项较好的诊断指标。据Logeart等研究，在收缩性心力衰竭的患者中，血浆NT－proBNP检测水平同射血分数呈显著的负向相关关系，同左心室的舒张末期内径呈正向相关关系［11］。研究显示在风湿性心脏病患者中尚未发现这样的相关关系，血浆NT－proBNP检测水平与左心室舒张末期内径仅有微弱的相关趋势(r=0.304，P=0.076)，而与左心室射血分数尚未发现有明显的相关性(r=－0.144，P＞0.05)。因此这两者之间相关性的差异可能也反映了风湿性心脏病同其他收缩功能受损的心脏疾病在病理生理学机制上的差异。在GolbaSyZ等［12］对于风湿性心脏病患者血浆中NT－proBNP浓度水平的研究中发现，血浆NT－proBNP检测水平同风湿性心脏病患者收缩期肺动脉压力也有一定程度的相关性。据Mayer SA等［13］对收缩功能正常的慢性主动脉瓣反流患者的研究中发现，其血浆中NT－proBNP的浓度水平呈显著增高，以上研究均提示在心脏瓣膜病患者中，瓣膜病变的性质和程度可能与血浆NT－proBNP水平有一定程度的相关性。综合以上情况，在风湿性心脏病合并心衰的患者中，血浆中NT－proBNP水平可呈显著性提高，其异常能较好地反映心功能的异常程度，是辅助心力衰竭严重程度判定的一个有价值的重要诊断指标。

3 NT－proBNP与小儿充血性心衰及心功能不全的关系

陈铃等［14］研究表明，血浆中NT－proBNP浓度水平的改变，在小儿心功能衰竭或心功能不全中的变化趋势与成人的结论基本相似。在Mir等［1］研究的3l例(1月－14岁)由不同的心脏疾病(如扩张型心肌病、二尖瓣返流、左心发育不良综合征、法乐氏四联症术后)引起的CHF患儿中，血浆NT－proBNP浓度水平提示，CHF患儿血浆中NT－proBNP平均浓度为846 fmol/mL(219～2718 fmol/mL)，较正常对照组血浆平均浓度311 fmol/mL(74－654 fmol/mL)有显著提高，且与左心室射血分数呈负向相关关系(r=0.53)，与临床心衰程度评分呈正向相关关系(r=0.74)，用血浆NT－proBNP浓度水平来诊断CHF的敏感性约为87%，提示血浆中NT－proBNP浓度水平的测定是评定小儿心功能和判断CHF严重程度的重要敏感指标。据Nir等［15］研究，急性左心室功能不全、扩张型心肌病、左室肥大、先天性心脏病等引起的心衰患儿，其血浆中NT－proBNP的平均浓度水平显著高于正常儿童(P＜0.001)，其中以急性心肌炎和急性扩张型心肌病所致的急性左心室功能不全患儿的血浆NT－proBNP增高水平尤为明显，血浆浓度水平可达29000～288000 pg/mL之高。在Westerlind等的一项对扩张型心肌病和室间隔缺损患儿的研究中发现，凡是出现活动减少、喂养困难、呼吸窘迫、肝脏肿大等临床心衰体征的患儿，其血浆中NT－proBNP的检测水平均明显高于无心衰临床体征的患儿［16］。据Nasser等对一项对有心肌炎和扩张型心肌病病史患儿的研究发现，经临床和超声心动图证实已治愈的心肌炎患儿血浆中NT－proBNP检测浓度为(122±75)pg/mL，与正常对照组之间无显著性差异(P=0.45);而持续性心功能不全的扩张型心肌病患儿血浆中NT－proBNP的浓度水平则呈明显增高，为(3154±2858)pg/mL，ROC曲线下面积为0.984;而且血浆中NT－proBNP的浓度水平与临床心衰程度评分、短轴缩短率具有一定程度的相关性，提示血浆中NT－proBNP浓度水平可作为判断持续性心功能不全的重要敏感指标［17］。在 Cohen等［18］研究中发现，心衰患儿血浆中NT－proBNP的水平浓度在治疗前、后均有显著性差异，提示血浆中NT－proBNP水平的测定可作为小儿心衰疗效监测的一项重要指标。据Friesewinkel等［19］最近对一例不明原因、诱因离心性全心扩大并收缩功能不全的青年患者的研究发现，依据血浆中NT－proBNP浓度水平给予一定剂量的ACEI、利尿剂、β－受体阻滞剂经过5个月治疗后，其NT－proBNP水平可下降恢复至正常水平，心脏容积显著降低，左心室功能明显改善，提示血浆NT－proBNP测定亦可作为严重心衰时最优化药物治疗的选择和疗效监测的一个有价值的重要指标。

综上所述，NT－proBNP可以用来辅助判定临床工作中各种心衰的预后情况，但在对于血浆NT－proBNP水平在风湿性心脏病中变化的相关影响因素问题中尚有待于进行进一步的深入研究、探讨。NT－proBNP亦可作为一种对心衰疑似个体进行进一步评估的方法，其有利于方便、快捷、准确地对左心室功能进行评估和对患者进行早期干预治疗(即ACEI、β－受体阻滞剂等治疗)，可达到最大的临床潜在效益和社会经济效益。此外，心衰患者血浆中高浓度NT－proBNP的测定亦可作为一种对亚临床患者进行检出的有效重要方法。

［1］Mir TS，Marohn S，Laer S，et a1．Plasm concentrations of N － terminal pro－brain natriuretic peptide in control children from the neonatal to adolescent period and in children with congestive heartfailure［J］．Pediatrics，2002，l10(6):E76．

［2］Wieczorek SJ，Wu AH，Christenson R，et a1．A rapid B － type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure:a multicenter evaluation［J］．Am Heart J，2002，144(5):834－839．

［3］Cushing SD，Berliner JA，Valente AJ，et a1．Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smoth muscle cells［J］．Proc Natl Acad Sci，1990，87(13):5134 －5138．

［4］Oishi IY，Wakatsuki T，Nishikado A，et a1．Circulating adhesion molecules and severity of coronary atherosclerosis［J］．Coron Artery Dis，2000，11(1):77 －81．

［5］Maisela S，Krishnaswamy P，Nowak RM，et a1．Rapid measurement of B－type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure［J］．N Eng J Med，2002，347:161 －167．

［6］Galis ZS，Sukhova GK，Lark MW，et a1．Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaqus［J］．J Clin Invest，1994，94(6):2493－2503．

［7］Peng HB，Libby P，Liao JK．Induction and stabilization of 1 kappa B alpha by nitric oxide mediates inhibition of NF － kappa B［J］．J Biol Chem，1995，270(23):14214 －14219．

［8］周珊珊，蔡智荣．N末端BNP前体对老年人不典型心力衰竭诊断价值［J］．青岛大学医学院学报，2008，44(6):481 －482．

［9］Januzzi JL，Camargo CA，Anwaruddin S，et a1．The N －terminal pro－BNP investiation of dyspnea in the emerency department(PRIDE)study［J］．Am JCardiol，2005，95(8):948 －954．

［10］陈玉成，刘兴斌，吕均，等．氨基末端脑钠素前体在风心病合并心力衰竭患者中检测的临床意义［J］．四川医学，2005，26(5):491 －493．

［11］Logeart D，Saudubray C，Beyne P，et a1．Comparative value of Doppler echocardiography and B－type natriuretic peptide assay in the etiologic diagnosis of acute dyspnea［J］．J Am Coil Cardiol，2002，40(10):1794 －1800

［12］Golbasy Z，Ucar O，Yuksel AG，et a1．Plasma brain natriuretic peptide levels in patients with rheumatic heart disease［J］．Eur J Heart Fail，2004，6(6):757 －760

［13］Eimer MJ，Ekery DL，Rigolin VH，et a1．Elevated B·type natriuretic peptide in asymptomatic men with chronic aortic regurgitation and preserved left ventricular systolic function［J］．Am JCardiol，2004，94(5):676－678．

［14］陈铃，朱红枫．氨基末端脑钠尿肽激素原对小儿心功能的评估［J］．中国妇幼健康研究．2006．1 7(3):202 －205．

［15］Nir A，Bar O B，Perles Z，et a1．N －terminal pro－B －type natriuretic peptide:reference plasma levels from birth to adolescence:Elevated levels at birth and in infants and children with heart diseases［J］．Acta Paediatr，2004，93(5):603 －607．

［16］Westerlind A，Wahlander H，Lindstedt G，et a1．Clinical signs of heart failure are associated with increased levels of natriuretic peptide types B and A in children with congenital heart defects or cardiomyopathy［J］．Acta Paediatr，2004，93(3):340．345．

［17］Nasser N，Perles Z，Rein ALet a1．NT － proBNPas a marker for persistent cardiac disease in children with history of dilated cardiomyopathy and myocarditis［J］．Pediatr Cardiol，2006，27(1):87 －90．

［18］Cohen S，Springer C，Avital A，et a1．Amino－terminal pro－brain －type natriuretic peptide:heart or lung disease in pediatric respiratory distress［J］Pediatrics，2005，115(5):1347 －1350．

［19］Friesewinkel 0，Furrer M，Hanggi G，et a1．Severe heart failure:treatment optimisation and monitoring using plasma NT－proBNP levels－ an useful tool in clinical practice［J］．Schweiz Rundsch Med Prax，2004，93(12):476 －480．