新型戒烟药伐尼克兰有效性与安全性研究进展

魏玉杰，刘惠亮

(1.军医进修学院，北京100853;2.武警总医院心血管内科，北京 100039)

吸烟一直是全球性的重大公共卫生问题。吸烟导致疾病的致死率和致残率都非常高，尤其是心血管疾病和癌症。2005年一项流行病学调查显示，预计到2030年死于吸烟所致疾病的人数会由2005年的5.4亿人增加至8亿人［1］，约50%吸烟者死于因吸烟所致的疾病。据统计［2］，我国吸烟者总数超过3.5亿人，遭受被动吸烟危害的人数高达5.4亿人，其中＜15岁者1.8亿人。2005年我国直接归因于烟草使用所致的肿瘤、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病等的死亡人数达到120万人，且呈现持续增长，预计到2030年将达到200万人。因吸烟导致的直接经济损失为1 665.60亿元人民币，间接经济损失为861.11亿～1 205.01亿元人民币。由于吸烟是心脑血管疾病的一个可变因素，所以戒烟会大大减少其发病率和死亡率，但是戒烟非常困难，仅凭个人毅力戒烟的成功率只有3% ～5%［3］，因而药物辅助和心理支持对于提高吸烟者的戒断率非常重要。目前戒烟药物主要有两种:①尼古丁替代品。包括透皮贴片、口香糖、吸入剂、鼻腔喷雾剂等;②非尼古丁替代品。一种是安非他酮，另一种是伐尼克兰。伐尼克兰是一种新的戒烟药，它是具有高度选择性的α4β2尼古丁乙酰胆碱受体部分激动药，有独特的戒烟机制，相关的短期和长期临床试验中，伐尼克兰的戒断率均高于安慰药、尼古丁替代疗法和安非他酮。该药已在全球近80个国家被批准为成人一线戒烟辅助用药。

1 药理学和药动学

伐尼克兰化学名 7，8，9，10-四氢化-6，10-亚甲基-6-H-吡嗪酰胺(2，3-h)-(3)苯并氮杂。伐尼克兰是非尼古丁类药物，也是一种高选择性α4β2神经元烟碱样乙酰胆碱受体部分激动药。α4β2烟碱样乙酰胆碱受体是尼古丁在大脑结合的部位，当尼古丁与其结合后，就会刺激大脑伏隔核释放大量多巴胺，从而获得愉悦和尼古丁奖赏效应，当尼古丁浓度降低，这种愉悦感就会消失，吸烟者就会出现戒断症状［4］。伐尼克兰戒烟的主要作用机制是部分激动α4β2烟碱样乙酰胆碱受体，释放少量多巴胺，可以缓解吸烟者对尼古丁的渴望，减轻戒断症状;同时通过拮抗尼古丁与α4β2烟碱样乙酰胆碱受体结合，阻断吸烟者吸烟时的欣快感，降低吸烟欲望，从而提高戒断率，降低复吸率［5］。

根据伐尼克兰的药品说明书，该药口服后3～4 h可达血浆峰浓度，重复给药约4 d达稳态。血浆蛋白结合率低于20%，约92%的药物以原形经肾脏排出，食物和给药时间不影响其口服生物利用度。因为伐尼克兰不经过肝脏代谢，所以推测对肝功能不全患者没有影响，但是目前缺乏这方面的研究。不过已经有关于伐尼克兰在肾功能损害患者的药动学研究。

在轻度肾功能损害(50 mL·min-1＜肌酐清除率≤80 mL·min-1)的患者中，伐尼克兰药动学和肾功能与正常人一样。但是对于中度肾功能损害(肌酐清除率30～50 mL·min-1)的患者，伐尼克兰的药-时曲线下面积(area under the curve，AUC)增加了1.5倍，同样，在肾功能重度损害(肌酐清除率＜30 mL·min-1)的患者中，增加2.1倍。而终末期肾病持续透析的患者，服用伐尼克兰0.5 mg，qd，连续12 d，AUC增加2.7倍。所以对于有肾功能损害的患者应用伐尼克兰一定要慎重。

2 药物相互作用

伐尼克兰不经过肝代谢，不是细胞色素P450家族代谢酶的底物、抑制药或诱导药，所以同时服用西咪替丁、普鲁卡因胺、二甲双胍等不会影响伐尼克兰的疗效，不需调整用药［6］。伐尼克兰不会改变地高辛、透皮尼古丁贴片、安非他酮、二甲双胍、华法林、西咪替丁的药动学［7-8］。从理论上讲，伐尼克兰与多巴胺能药物在药效学上相互影响，但是许多临床试验都排除了应用多巴胺能药物的患者，所以没有临床试验证据支持。有报道称1例18岁患者，服用伐尼克兰同时服用常规量的治疗注意力不集中和多动症的药物右苯丙胺，开始烟戒了，但是不能持续戒断［9］。该文作者认为，苯丙胺可能是通过增加边缘叶多巴胺的浓度来降低伐尼克兰的药效。虽然药物间的相互作用机制不明，但是服用伐尼克兰同时服用增加中枢神经系统多巴胺的药物就会产生类似的药物间相互作用。这些药物主要有多巴胺再摄取抑制药如哌甲酯，多巴胺激动药如普拉克索，外源性的多巴胺如左旋多巴。

3 临床试验

关于伐尼克兰的有效性和耐受性研究主要来自于临床Ⅱ期和Ⅲ期试验的数据。受试者都是有戒烟意愿并且接受了简短的戒烟咨询。基本上排除并发症尤其是精神类疾病(如需要治疗的抑郁、惊恐障碍等)。

3.1 有效性研究

3.1.1 和安非他酮和(或)安慰药比较 在GONZALES［10］和 JORENBY 等［11］的两个随机、双盲、多中心试验(n=1 025和1 027)比较了伐尼克兰(1 mg，bid)和安非他酮(150 mg，bid)或安慰药治疗12周的疗效，随访40周。治疗的最后4周(第9～12周)，一氧化碳(carbon monoxide，CO)证实的持续戒断率(主要终点)伐尼克兰明显高于安非他酮和安慰药(均P＜0.01)，2个试验中，9～52周的持续戒断率，伐尼克兰组明显高于安慰药组(P＜0.01)。与安非他酮比较，前一个试验两者没有差别，后一个试验伐尼克兰戒断率高于安非他酮。有人对这两个试验进行了荟萃分析［12］，结果显示:第9～12周、第9～52周CO证实的持续戒断率，伐尼克兰明显高于安非他酮或安慰药。伐尼克兰在降低对吸烟的渴望和吸烟的强化效应两个试验优于安慰药(P＜0.05)。在改善负性情感方面，以美国明尼苏达州尼古丁戒断评分标准(minnesota nicotine withdrawal scale，MNWS)积分为标准，两个试验中伐尼克兰优于安慰药(P＜0.01)。对于改善烦躁不安，在GONZALEZ试验中好于安慰药，MNWS的食欲积分次于安慰药，而JORENBY的试验两者无差别。

在日本开展的一项随机、双盲、多中心、剂量反应型的试验［13］评估了伐尼克兰的疗效，受试者接受伐尼克兰0.25，0.5，1 mg或安慰药，bid，po。共有515 例进入了分析。结果显示，9～12周CO证实的持续戒断率(主要终点)服用伐尼克兰 0.25，0.5，1 mg，bid，明显高于安慰药(54.7%，55.5% 和65.4%，39.5%;均P＜0.01)。9～52周的持续戒断率，伐尼克兰(1 mg，bid)明显高于安慰药(分别为34.6%，23.3%，P＜0.05);而服用伐尼克兰0.25，0.5 mg，bid和安慰药没有差别。

3.1.2 伐尼克兰和尼古丁替代疗法比较 有一个随机、开放、多中心试验［14］比较了伐尼克兰治疗12周;和尼古丁透皮贴片治疗10周。受试者接受伐尼克兰1 mg bid，12周;或尼古丁替代疗法10周(21 mg·d-1，6 周;14 mg·d-1，2 周;7 mg·d-1，2 周)，伐尼克兰在戒断日之前先服用1周，尼古丁贴片在戒断日使用，然后随访40或41周。在治疗的最后4周CO证实的持续戒断率(主要终点)，伐尼克兰显著高于尼古丁替代治疗(分别为55.9%和43.2%，P＜0.01)。两组所有受试者1 a戒断率差异有统计学意义(分别为25.9%和19.8%，P＜ 0.05)。

3.1.3 延长治疗试验 TONSTAD等［15］开展了一项伐尼克兰延长治疗试验，受试者(n=1 927)先接受开放的伐尼克兰12周治疗，然后(n=1 210)被随机双盲给予伐尼克兰(1 mg，bid)或安慰药进一步治疗12周，继续观察随访52周。结果证实，伐尼克兰组戒断率明显高于安慰药组。在12周点的戒断率为64.1%。在13～24周CO证实的持续戒断率(主要终点)伐尼克兰和安慰药分别为70.5%和49.6%(P＜0.01)，13～52周分别为43.6%和36.9%(P＜0.05)。

3.2 耐受性研究 在GONZALEZ和JORENBY的两个试验中，伐尼克兰较安非他酮或安慰药显示了更好的耐受性。接受伐尼克兰(1 mg，bid)治疗12周的受试者，最常见的不良事件是恶心，一般是轻至中度，并随时间延长逐渐减轻。对这两个试验荟萃分析发现［12］，最常发生的不良事件(报道伐尼克兰≥5%并且多于安慰药)包括恶心(伐尼克兰28.8%、安非他酮9.9%、安慰药 9.1%)，头痛(14.2%，11.1% 和12.4%)，失眠(14.2% ，21.5%和12.6%)，异常梦境(11.7%，5.7% 和 4.5%)，便秘(7.2%，6.7%，2.6%)，口干(6.1%，8.2%，4.4%)，胃肠胀气(5.8%，3.1%，2.6%)。由于治疗导致的不良事件停药率，伐尼克兰为7.9%，安非他酮为12.1%，安慰药为6.4%。伐尼克兰导致恶心的高峰事件，大部分在治疗第二周。因为恶心中断治疗，伐尼克兰组发生率为2.5%，安非他酮组1%，安慰药组0.3%。在日本的剂量反应性研究中观察到也有类似的不良事件［13］，接受伐尼克兰(1 mg，bid)治疗期间突然出现不良事件报道是5%，在数量上多于安慰药，包括恶心(分别为24.4%，7.8%)、头痛(分别为10.3%，2.6%)、上腹痛(分别为7.7%，6.5%)、便秘(分别为7.7%，5.2%)。

在比较伐尼克兰和尼古丁替代疗法的试验中，最常发生的不良事件(发生率＞10%)包括恶心(伐尼克兰和尼古丁替代疗法分别为37.2%，9.7%)、失眠(分别为21.3%，19.2%)、头痛(分别为19.1%，9.7%)、异常梦境(分别为11.7%，8.4%)［13］。因为不良事件停药，伐尼克兰组为8%，尼古丁替代疗法为4.3%。

在延长治疗试验中［15］，伐尼克兰开放型治疗的最初12周不良事件报告率＞10%，包括恶心(33.5%)、失眠(19.6%)、头痛(15.8%)、异常梦境(14.3%)和肠胃胀气(12.1%)。随之的12周双盲治疗阶段，伐尼克兰组不良事件发生率≥1%，伐尼克兰组大于安慰药组。

最近关于伐尼克兰有可能出现严重个体精神类事件的警告已经被加入美国［16］和欧洲［17］处方信息里。在伐尼克兰治疗中，已有严重的精神类事件包括抑郁、自杀意念、企图自杀、自杀死亡的报告，但是这些精神类事件中有些与其说与伐尼克兰有关不如说是尼古丁的戒断症状［16］。RUSS［18］和 TONSTAD［19］等分析评估了9个随机双盲安慰药对照试验的精神类不良事件发生率，这些试验有2 738例受试者接受伐尼克兰(0.3 mg，qd，然后 1 mg，bid)，795 例接受安非他酮，1 655例接受安慰药。在一个试验是持续治疗6周，7个试验是12周、另一个试验是52周。有精神类疾病的受试者均被排除。伐尼克兰组发生情绪低落或混乱者2.8%，安非他酮3.1%，安慰药1.8%。伐尼克兰和安慰药比较，导致发生情绪障碍的相对危险度1.55［95%可信区间(cofidenle intenal，CI)1.02，2.36)］，和安非他酮比较为 0.89(95%CI 0.57，1.39)［19］。在接受伐尼克兰、安非他酮、安慰药出现焦虑症状发生率分别是4.6%，8.3%，5.1%;身体异常活动方面，如夜间磨牙、多动的发生分别是1.1%，2%，1%;思维和感觉紊乱的发生率分别是0.5%，0.5%，0.1%;躁狂、双向情绪障碍的发生分别是0.1%，0%，0%;情绪障碍、紊乱(如愤怒、淡漠)的发生分别是2.3%，2%，1.6%;行为上的人格障碍和失控的发生率是0.2%，0.1%和0.2%;精神分裂症和其他精神病的发生率是0.1%，0%，0.1%;自杀和自残行为的发生率分别是0%，0.1%，0.1%［18］。而在英国的一个大型队列研究中，没有清楚的证据证实服用伐尼克兰自残或自杀念头会增加［20］。

3.3 成本与效益 伐尼克兰(每片1 mg，13.18元)、安非他酮(每片150 mg，7元)，尼古丁透皮贴片(根据剂量不同，每片11.8～14.7元)。从表面上看，伐尼克兰费用较高，但是在一些关于伐尼克兰和其他活性药的成本-效益分析的研究中却显示出伐尼克兰最经济有效。

BOLIN等［21］分析发现，应用伐尼克兰辅助戒烟，10万人中可以挽救9 200个生命年。和安非他酮相比，伐尼克兰被认为更能节省卫生医疗费用。HOWARD等［22］用戒烟产出效益模型(benefits of smoking cessation on outcomes，BENESCO)分析比较了伐尼克兰、安非他酮、尼古丁替代产品在预防因吸烟所致疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肺癌、冠心病、脑卒中)的2，5，10，20 a的累计死亡率，发现伐尼克兰在3个药物和不借助药物中是最少的。和其他戒烟策略比较，伐尼克兰在吸烟所致的疾病中有更少的生命事件(-105，094，-105，693，和-261，230)。伐尼克兰在对于吸烟所致疾病治疗的卫生花费上较安非他酮和尼古丁替代产品更少(-24.16，-41.19，和-47.41亿美元)。作者认为伐尼克兰和安非他酮、尼古丁替代产品相比，是经济成本花费最少，是戒烟最佳的选择。来自荷兰的HOOGENDOORN等［23］研究用BENESCO模型来评估比较伐尼克兰与安非他酮、尼古丁替代产品、甲胺替林和不用戒烟药物进行戒烟治疗的长期健康和经济成本，结果显示伐尼克兰在预防疾病上最节省。

4 结束语

由于吸烟导致的健康问题，帮助患者戒烟具有重大的临床价值。伐尼克兰独特的机制为患者戒烟提供了另一个有效方法，一些临床试验已经发现其优于安慰药和安非他酮。虽然不良事件中恶心发生率为30%，但是伐尼克兰并没有像安非他酮减少使用，反而患者更愿意选择。目前对于伐尼克兰和精神类不良事件是否有个因果关系尚不清楚，这些不良事件有可能是戒烟所致戒断症状，故某些患者，一定要谨慎应用伐尼克兰。然而，鉴于吸烟者有一半人会死于吸烟相关疾病，所以应用伐尼克兰治疗应该考虑到利弊的问题。即使伐尼克兰提供了非常好的帮助，但是临床仍然需要一些非药物治疗帮助，咨询和心理辅导仍然是戒烟治疗的重要组成部分。

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