药品检验中几个疑难问题的解决

俞信真

(浙江省绍兴市食品药品检验所，312071)

药品检验是检验药品质量，保障人体用药安全、有效及合理的重要手段。药品检验通常是按法定的药品标准进行检验，但在检验过程中仍会遇到许多特殊的情况造成检验结果偏差。笔者在多年的检验工作中遇到过不少疑难问题，现就其中的几项加以小结，提出注意要点及解决的方法，供同行参考。

1 晶型问题

原料药的晶型不同，不但关系到其外观，也影响到其红外特征以及含量测定的准确性。晶型的不同可使原料药红外图谱与对照图谱不一致，通常用对照品同法处理后，与供试品同时测定来解决。晶型的不同也影响到个别品种的含量测定，这是较为罕见的。笔者曾遇到一批盐酸小檗碱片，由东北某药厂生产，《中华人民共和国药典》2010年版含量测定方法［1］是取细粉适量，加沸水使盐酸小檗碱溶解，放冷至室温。在此过程中，必须自然放冷，若冷至50℃后用自来水冲冷，含量会明显偏低，重新煮沸也不能恢复。同时测定其他药厂生产的盐酸小檗碱片，不存在这种现象，用水冲冷至室温后，不影响含量。分析原因，盐酸小檗碱在热水中溶解，某些特殊晶型必须自然冷却，若用水冲冷后，少部分结晶又可重新析出，难以溶解，造成含量偏低。

2 引湿性问题

注射用灭菌粉末(粉针剂)在含量测定时，要特别关注其引湿性，若引湿性较强，要注意取样时的方法。不能按常规方法取装量差异项下的内容物混匀后取样，这样会使供试品吸湿，而使含量明显偏低。

注射用头孢菌素类药品(如注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢哌酮钠、注射用头孢替唑钠等)，注射用青霉素类药品(如注射用哌拉西林钠、注射用氨苄西林钠等)均有引湿性。对于此类药品，在操作过程中，可改为减量法整瓶取样，可有效避免由于供试品的吸湿性所引起的测定误差。

3 放置时间问题

某些易分解的药品，需要特别注意控制操作时间。例如利福平及其制剂易氧化分解，在测定含量时，最好在液相进样前稀释，若供试品与对照品同时稀释，待对照品进样分析完毕，已过去约1 h的时间，供试品的含量会因放置1 h而下降2%～5%。在溶出度测定取样后，需迅速冷却，即刻稀释后测定，若自然放置室温后才稀释，含量迅速下降，甚至低于限度要求。

维生素C久置色渐变黄，在溶液状态下更不稳定，故维生素C片在含量测定时需迅速滤过，立即滴定，若不注意操作时间，含量明显偏低。

4 装量差异操作问题

注射用灭菌粉末(粉针剂)需要检查装量差异，并且平均装量的大小直接影响其含量，尤其是＜40 mg的小规格粉针剂，因为检查装量差异操作不当，可致含量偏低。注射用灭菌粉末装量差异的操作要点是注意瓶内外压力的平衡，因为灭菌粉末多采用减压冻干的工艺，瓶内压强低于大气压。在除去标签铝盖并干燥后，不能直接称量，必须先开盖将瓶内负压放去，使瓶内外压强相同后，才可称取整瓶的质量，然后除净内容物干燥后，再称取空瓶的质量，得内容物的质量。这一点很重要，瓶内有压强时就称量，因瓶与瓶之间的压强大小不一，装量差异就比较大，且平均装量偏轻，进一步造成含量偏低。

5 分层问题

胶囊制剂内容物生产工艺有制粒与不制粒之分，内容物制粒后均一性较好，而不经制粒的粉末，主药成分与辅料易产生分层现象，导致测得含量与实际投料量不一致。笔者曾遇一诺氟沙星胶囊未制粒，厂家用本厂生产的诺氟沙星原料，生产时投料量100%，但不同的实验室，测得的结果有 103.6%，116.1%，119.4%，分析原因发现是因为主药粉末与辅料粉末有分层现象，沾于胶囊壁的粉末多为质轻的辅料，在做装量差异时，若不注意将沾壁的粉末尽量抖尽后与内容物一起混匀，则在含量测定时会使结果有不同程度的偏高。若仅称取沾壁的粉末测定，含量仅为标示量的42.1%。若不注意加入沾壁的粉末，测得的含量高达119.4%，不符合规定。故未制粒的胶囊内容物，需特别关注是否有分层现象。同时制药企业应关注内容物的均匀性，探索合理的制粒工艺。

维生素A为淡黄色油溶液，天冷时会析出结晶，成为结晶与油的混合物，检验时需特别注意取样的代表性和均匀性。曾有一维生素厂在春节前急需检验核对一批维生素A原料药的含量，第一次检验，含量仅71%，再取厂里的留样重做，含量123%，原因是样品有结晶析出、分层，第一次送样倾取了上层液，含量偏低，第二次是剩下的下层溶液，含量偏高，因而造成同批含量不均匀。

6 过滤材料的吸附问题

固体制剂在溶出度测定及含量测定时，需注意主药在过滤材料上的吸附问题，可选用吸附小的滤材滤过，或用适当的方法消除吸附的影响。

在检查缓释制剂的释放度时，尤应注意，因为缓释制剂释放度测定往往有2～4个取样时间点，每次取样量有限，对于吸附性强的药品，弃去的初滤液不足以使滤材饱和，极易造成结果偏低。

笔者曾遇一硝酸异山梨酯缓释片［2］，依法操作，在1，6和12 h分别取溶液5 mL，滤过，溶液进行液相测定，但释放度偏低，并且几次测定的偏低点和偏低程度均有所不同。按操作规程考虑了多方面的因素，有溶剂脱气、控制温度、控制时间、控制样品吸取量，换仪器、换人员重做等，但问题仍未解决。分析估计该品种对滤膜可能有较大的吸附性，因为多次取样，取样量严格按标准规定仅取了5 mL，而取5 mL后弃去的初滤液很有限，不足以消除吸附的影响，另外按操作规程在第2、第3次取样时换了滤膜，则更不易消除吸附的影响。经初步实验，弃去少量初滤液后测得的含量比弃去足够量的初滤液后测得的含量偏低10%以上，普通溶出度过滤器又比液相用一次性过滤器过滤后的含量偏低更多，再次实验时，改用液相用一次性过滤器，滤液的损耗少，过滤效果好，结果明显改善，又将取样量增加到10 mL，将初滤液打回原溶出杯中，剩余的约2 mL直接注入液相测定用样品瓶中，经过这样的调整后，消除了吸附的影响，并且前二次取样量之和仅4 mL，未超过总体积的1%，可不补充溶出介质，简化了操作。

在以后的检验中，笔者配备了溶出度自动取样系统，每次取样前，系统会自动冲洗一次药液，可以饱和滤头，吸咐的影响基本得以消除。然而又遇到一批硝酸异山梨酯缓释片，几次实验第一时间段的释放量均偏低。经分析，问题的关键仍是吸咐的影响，虽然设置自动取样量已从5 mL增加到了10 mL，在第一时间段冲洗量还不足以使滤膜饱和。改用手工取样20 mL以上，将初滤液打回溶出杯，同时对照品溶液也同法过滤后，释放量上升到25% ～30%，符合1 h释放量应为标示量的20%～45%的要求。

对吸附力特别强的药品，必须弃去足够多的初滤液，使滤膜充分饱和。不能简单地按标准要求吸取5或10 mL，可多倍取样后，将初滤液打回原溶出杯中，然后取样测定，同时对照品溶液也可同法过滤，平行操作可使实验结果更可靠。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［M］.北京:中国医药科技出版社，2010:640.

［2］ 国家药典委员会.国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准升国家标准(第七册)［S］.2002:7-263.