成人病毒相关难治性血小板减少性紫癜的临床特点与药物治疗

王龙，向永胜，蒋锐，范稹

(湖北省荆门市第一人民医院血液科，448000)

成人难治性血小板减少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，RITP)是临床较常见的出血性疾病，患者多有较严重的出血倾向，多为重型血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，占 25% ～ 30%［1］。目前发现人微小病毒 B19(human parvovirus B19，HPV-B19)、人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)、人类疱疹病毒(human herpes virus，HHV)和 Epstein-Barr病毒(EBV)等十余种病毒与 ITP的发生有密切关系［2］。2007年10月～2010年6月，笔者采用酶联免疫吸附法分别检测了70例成人RITP患者及68例正常成人外周血中HPV-B19、HCMV、HHV和EBV的感染情况，以探讨与成人RITP的关系。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 参照 GEORGE等［3］的标准加以修改如下:①多次实验室检查血小板计数＜50×109·L-1;②骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍;③病程＞6个月;④肾上腺皮质激素及脾切除治疗无效;⑤无引起血小板减少的其他原因。

1.2 治疗方法 成人RITP患者70例，分为两组，甲泼尼龙组34例，第1～3天给予甲泼尼龙20 mg·kg-1·d-1，第 4 ～ 6天 给 予 甲 泼 尼 龙10 mg·kg-1·d-1，其后给予泼尼松 1 mg·kg-1，po，qd。联合组36例:除给予甲泼尼龙(用法同甲泼尼龙组)外，同时予以更昔洛韦(丽珠集团湖北科益药业有限公司生产，批准文号:国药准字 H20050156)5 mg·kg-1，每隔12 h静脉滴注1次，每次静脉滴注时间＞1 h，连续14 d。治疗过程中每2～3 d复查血常规，每周复查肝功能、肾功能。

1.3 检测方法 采用酶联免疫吸附法检测血清中HCMV-Ab、EBV-IgM、HPVB19-Ab、HHV-Ab。凡阳性标本均重复检测，试剂为德国欧蒙公司生产的原装试剂，严格按说明书操作。

1.4 疗效判定标准 根据第二届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效判定标准制定［4］。显效:血小板恢复正常，无出血症状，持续＞3个月者为基本治愈;良效:血小板升至50 ×109·L-1或较原水平上升＞30×109·L-1，无出血症状，持续＞2个月;进步:血小板有所上升，出血症状改善，持续＞2周;无效:血小板计数及出血症状无明显改善或恶化。将显效、良效、进步归为一类即为有效。疗效观察时出现两种可能:有效或无效。

1.5 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件包进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血标本病毒抗体的阳性率比较 见表1。

2.2 治疗3周后评价临床疗效比较 见表2，联合组总有效率高于甲泼尼龙组(P＜0.05)。

表1 2组血标本4种病毒抗体的阳性率

表2 2组患者临床疗效比较

3 讨论

RITP是一种成人常见的自身免疫性血小板减少性疾病，患者对糖皮质激素、免疫抑制药和脾切除等一线治疗无效，或需要较高剂量的糖皮质激素才能维持血小板的安全范围。该病主要因为患者体内产生血小板特异性自身抗体，自身抗体致敏的血小板被体内单核巨噬细胞系统破坏，出现血小板减少。近年来，自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常，细胞毒T细胞直接溶解血小板在发病机制方面受到重视［5］。目前已知与ITP发病有关的病毒有10余种，其中包括 HPVB19、HCMV、EBV、HHV、麻疹病毒、腺病毒、肝炎病毒等。笔者检测了成人RITP患者的4种常见病毒，即HPV-B19、HCMV、EBV、HHV 感染的情况，以揭示它们与RITP发生之间的关系。采用酶联免疫吸附法对成人RITP患者及正常成人外周血单个核细胞进行了HCMV、EBV、VB19、HHV 感染的检测，结果显示:成人RITP患者4种病毒的感染率较正常对照组明显升高，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

呼吸道病毒引起血小板减少在儿童ITP多有研究和报道，通常认为急性ITP的发病可能与病毒感染相关，而慢性ITP发病似乎与病毒感染关系不很密切。笔者对于成人RITP患者进行病毒检测进一步证实了上述4种病毒感染与成人RITP患者的发生有着密切的关系。ITP的病因及发病机制非常复杂，不同病毒导致ITP的机制不完全相同。HHV的靶细胞主要为CD4+T细胞，能影响机体的细胞免疫功能。马小彤等［6］认为，HHV-6感染发生ITP机制可能是感染导致血小板抗体免疫球蛋白G升高，免疫球蛋白G与血小板抗原结合可引起血小板大量破坏。EBV是一种双链的DNA病毒，具有很强的多克隆激活作用，可激活感染或转染的B细胞，EBV感染后所引起严重 ITP患者的血小板抗体免疫球蛋白G升高(其抗原决定簇主要定位于血小板膜糖蛋白Ⅱb上)，直接结合在血小板上，加速循环中血小板的清除，引起血小板减少。人是巨细胞病毒惟一宿主。偶见于成人的巨细胞病毒感染，常伴有单核细胞增多症或溶血性贫血［7］。潘思年等［8］采用巨细胞病毒的实验显示巨核系集落生成细胞的集落数有不同程度的减少，且呈浓度依赖性关系。说明HCMV对巨核系集落生成细胞的分化、增殖有抑制作用。早期HCMV感染是通过影响造血细胞因子产生、感染造血微环境及直接感染早期造血细胞，产

生骨髓抑制，使血小板减少，而感染晚期血小板减少，可能是由免疫机制所介导的。HPV-B19感染可引起造血系统多种改变。TOURNEUX等［9］研究表明 HPV-B19与特发性血小板减少性紫癜的发生存在相关性。近年来发现该病毒在体内外对巨核细胞均有较强的抑制作用，多数学者认为HPV-B19感染早期引起的ITP可能是骨髓抑制的结果，而感染晚期引起的ITP是由体液免疫机制介导的。

本研究结果显示，病毒感染与RITP关系密切。早期病毒感染可能是RITP难治的原因之一。更昔洛韦是一种广谱抗病毒药物，其作用机制是进入宿主细胞后，主要由敏感病毒诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸，其在感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞的10倍。更昔洛韦通过两种方式抑制病毒复制:竞争性抑制病毒 DNA聚合酶;直接深入病毒DNA，终止病毒DNA链延长。临床上主要作用于巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘病毒和 EBV等，作用迅速的患者，安全性好［10］。本临床研究结果显示，22.9%的成人RITP患者存在多种病毒混合感染，早期在应用糖皮质激素的基础上，加用抗病毒治疗的总有效率明显提高。可见，对于成人RITP患者应常规行病毒检测，早期抗病毒治疗，将对预后大有裨益。

［1］ 姚尔固.特殊血液病诊断与治疗［M］.北京:科学技术文献出版社，2002:238-239.

［2］ REICHARDT P，TILGNER J，HOHENBERGER P，et al.Dose intensive chemotherapy with ifodfamide，epirubicin，and filgrastim for adult patients with metastatic or locally advanced soft tissue saecoma:a phaseⅡstudy［J］.Clin Oncol，1998，16(4):1438.

［3］ GEORGE JN，WOOF SH，RASKOBG E，et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura:a practice guideline developed by explicitmethod for the American Society of Hematology［J］.Blood，1996，88(1):3-40.

［4］ 中华内科杂志编辑部.第二届全国血液学学术会议纪要［J］.中华内科杂志，1984，23(11):703.

［5］ 黄晓军.血液病学［M］.北京:人民卫生出版社，2009:242-243.

［6］ 马小彤，吕冬梅，宋玉华，等.人类第6型疱疹病毒感染与特发性血小板减少性紫癜［J］.中华血液学杂志，2000，21(3):135-137.

［7］ HARRISA I，MEYER R J，BRODY E A，et al.Cytom egalo virus induced thrombocytopenia and hemolysis in an adult［J］.Ann Intern Med，1975，83(5):670-671.

［8］ 潘思年，肖作源，陈奋华，等.人巨细胞病毒对脐血巨核系祖细胞集落生长的影响［J］.临床血液学杂志，2001，14(3):119-121.

［9］ TOURNEUX P，JOUVENCE P，MICHEAU M，et al.Parvovirus B19 thrombocytopenic purpura complicated with a cerebral hemorrhage ［J］.Arch Pediatr，2005，12(3):281-286.

［10］ 徐柱.更昔洛韦治疗小儿病毒性上呼吸道感染50例临床观察［J］.中国实用医药，2001，5(5):145-146.