尼美舒利临床应用的处方评价

张永恩，彭丽娥，彭薇

(深圳市龙岗区第二人民医院1.药剂科;2.感染控制科518112)

尼美舒利为常用的非甾体抗炎药，1985年由Roche公司首先在意大利上市，1988年在我国正式上市。因其对环氧化酶-2的作用相对强于环氧化酶-1，故较其他非选择性非甾体抗炎药的胃肠道不良反应小而广泛应用于临床。然而，在临床使用过程中，一些欧洲国家先后收到其导致肝损害的不良反应报告，其中个别患者甚至需要接受肝移植。美国、英国、加拿大、澳洲和日本至今未批准该药上市。在国内，近年来也陆续收到有尼美舒利致不良反应的报道[1-5]，这给临床应用该药敲响了警钟。笔者通过对某综合性医院尼美舒利门诊处方进行回顾性分析，以期发现问题，制定出相应的干预措施，规范该药的临床应用，提高其治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集深圳某综合性医院(2010年拥有病床500张，门诊急诊处方74万张)2010年5月份门诊所有含尼美舒利口服制剂的处方，共633张，共涉及633例患者。记录患者年龄、性别、就诊科室、临床诊断、药物使用剂量、疗程、服药间隔、服药时间、合并用药情况。若合并使用多种药物及并发其他疾病、计算百分比时亦分别计算。

1.2 合理性评价方法查阅尼美舒利药品说明书，1995年版《中华人民共和国药典·临床用药须知》，《新编药物学》第16版，《马丁代尔药物大典》原著第35版，国家食品药品监督管理局相关文件及维普资讯网，对尼美舒利的适应证、联合用药、用法用量等进行分析。

2 结果

2.1 患者的基本情况633例患者中男357例，女276例;年龄0.5～82.0岁，平均(28.16±17.54)岁，其中＜1岁4例(0.6%)，～14岁149例(23.5%)，＞14岁480例(75.8%)。≤14岁患儿用药目的均为退热，＞14岁患者处方最多为骨科，其次为呼吸内科和神经内科。

2.2 适应证、疗程和用法用量儿童(≤14岁)最常用的适应证为上呼吸道感染发热(92.8%)，其次为发热病因待查(7.2%);＞14岁患者最常用的适应证为各种软组织风湿病、慢性关节炎和神经性疼痛(44.4%)，其次为呼吸道感染发热(19.6%)和急性创伤、手术后疼痛(12.7%)。

儿童退热疗程，1～3 d有100例，～15 d的46例，＞15d的7例。医嘱“按需要时服用”98例，一天两次服用的54例，一天3次服用的1例。成人退热≤3 d的13例，＞3 d的81例;其他适应证疗程在1～15 d的373例，＞15 d的13例;＞14岁患者中，医嘱“按需要时服用”的15例，0.1 g、一天1次饭后口服的4例，0.2 g、一天1次饭后口服的1例，0.1 g、一天3次饭后口服的1例，0.1 g、一天2次饭后口服的459例。

2.3 合并用药情况共有582例处方合用了其他药物(占91.9%)。儿科处方中，呼吸道感染发热(142例)均合用了其他药品，不明原因发热(11例)中有5例合用了其他药品，儿科合并使用排前3位的药物分别是:头孢菌素类(128例，83.7%)，复方鱼腥草合剂(27例，17.6%)和注射用炎琥宁(16例，10.5%)。有435例成人处方合用了其他药物，合用的药品有151种，排前3位的分别是珍宝丸(45例)、盘龙七片(44例)、大活络胶囊(21例)。与尼美舒利联合应用存在较大相互作用的药物主要有双扑伪麻分散片、复方乙酰水杨酸、地塞米松、泼尼松、依托红霉素混悬液、罗红霉素、地红霉素、克林霉素、乙酰麦迪霉素、泮托拉唑、美托洛尔、依那普利、非洛地平、格列齐特等。

2.4 患者的并发症情况有28例成人患者并发其他系统的疾病，占被调查的成人患者的5.8%，患有与胃肠道疾病风险相关的疾病(包括慢性胃炎、胃肠道溃疡和反流性食管炎)有6例，并发高血压4例，并发糖尿病1例。

3 讨论

3.1 适应证、疗程和用量用法合理性评价本次调查发现，年龄≤14岁患儿使用尼美舒利的目的基本上是为了退热。我国尼美舒利现有说明书适应证项下有“适用于上呼吸道感染引起的发热”的表述。但国家食品药品监督管理局已于最近发文[2011年5月15号国食药监安(2011)209号]调整了尼美舒利的用药说明，在其“适应证”项下作了这样的规定:“可用于慢性关节炎(如骨关节炎等)的疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗”。临床今后应严格控制其适应证，将尼美舒利用于上呼吸道感染发热应认定是超适应证用药。这一点仍应值得临床密切关注。国外有报道称，尼美舒利比其他非甾体抗炎药发生肝毒性的危险性更大，1997～2001年之间在意大利进行了一项列队研究，该研究包括了40万例使用非甾体抗炎药的患者，发现尼美舒利发生的肝毒性是其他非甾体抗炎药的1.3倍，发生严重肝损害是其他非甾体抗炎药的1.9倍[6]。侯敏霞[7]的统计结果显示，尼美舒利不良反应中肝胆系统损伤占50%，排第1位。≤14岁患儿肝肾功能尚未发育完善，尼美舒利应用于这一群体应非常慎重。事实上，对乙酰氨基酚通常为婴幼儿和儿童发热的首选药，而布洛芬对炎性发热则更为有利，是一个有效的替代品，两者交替使用将是目前婴幼儿及儿童炎性退热的一个较优选择，不应该将尼美舒利作为首选药品。国家食品药品监督管理局发文[国食药监安(2011)209号]规定:＜12岁的患儿应禁用尼美舒利。本次调查发现有4例年龄＜1岁的患儿发热时使用了尼美舒利，应认为是明显的不合理用药。另外，有11例不明原因发热的儿童，39例各种疼痛原因待查的成人患者均使用了尼美舒利，在未彻底明了病因之前，随意的处方行为会掩盖患者的病情，造成更大的危险。

对1例3岁5个月，诊断为先天性心脏病术后疱疹性咽炎的患儿开出尼美舒利处方，风险很大。选择性环氧化酶-2抑制药虽然不影响胃肠壁中的环氧化酶-1而致胃肠道不良反应低，但其发生心脑血管事件(包括心血管因素的死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭等)在临床研究中高于对照组，美国食品药品管理局和欧洲当局建议[6]，已确定为缺血性心脏病或脑血管病使用选择性环氧化酶-2抑制药的患者应当换用非环氧化酶-2选择性的药物。

与其他非甾体抗炎药一样，尼美舒利用于退热的疗程应以3 d为限，至于治疗其他疾病的疗程，《中华人民共和国药典·临床用药须知》化学药和生物制品卷2005年版在尼美舒利“给药说明”项陈述:“本品用于炎性关节炎的对症治疗，在用药几天后开始见效，达到明显疗效需要用药2～4周”。这里尼美舒利疗程可达28 d，但欧洲药品管理局人用医疗产品委员会囿于临床发现的尼美舒利所致的严重不良反应，于2007年9月发布建议[8]:尼美舒利使用最长不能超过15 d。笔者认为，尼美舒利的临床应用应遵循这一原则。国家食品药品监督管理局也发文[国食药监安(2010)209号]对尼美舒利的应用疗程作了规定:≤15 d。另非甾体抗炎药使用中应尽可能在最短的疗程内使用最低有效剂量。尼美舒利的药品说明书规定:成人一次0.05～0.1 g，bid，餐后服用，儿童常用剂量为5 mg·kg-1·d-1，分2或3次服用，但最大剂量不超过100 mg，《新编药物学》第16版及《马丁代尔药物大典》(原著第35版)均持同样的观点。本次处方评价中仍发现有用法为“0.1 g，tid”(儿童及成人各1例)及“0.2 g，qd”这样不合理应用的处方，盲目增加用药剂量(单次或单日)，未必能增强疗效，反而可能增加不良反应的发生。而一天1次用法给药(4例成人)在药动学上是不合理的，因为尼美舒利的半衰期(t1/2)为2～3 h，有效的治疗浓度时间仅能维持6～8 h。

3.2 合并用药评价分析调查的处方中，儿童患者合并最多的前三位药品分别是头孢菌素类、复方鱼腥草合剂和注射用炎琥宁，成人患者合并应用最多的是珍宝丸、盘龙七片、大活络胶囊，均与患者就诊的最主要科室和最常适应证相一致。调查的6例并发慢性胃炎的患者中，有3例合用了泮托拉唑钠肠溶胶囊，1例合用了雷尼替丁及复方氢氧化铝(复方胃舒平)，2例合用了胶体果胶铋胶囊，尽管选择性环氧化酶-2抑制药比传统的非甾体抗炎药发生的胃肠毒性低，但对伴有慢性胃炎等高危因素的患者，加用胃保护药仍有其正面的作用，质子泵抑制药是一个较优选择[9]，但这些药物的预防性作用到目前为止仍没有得到国家食品药品监督管理局的批准[10]，调查中也发现在临床实际中存在联用可能与尼美舒利有相互作用的处方。临床医师在开具这些处方时可能只关注到每一种药品其单独的治疗作用，并没有综合考虑，充分评估联用后可能发生的药效学或药动学方面的改变及可能产生的严重的不良反应，尼美舒利的药品说明书明确提示:服用本品进行治疗期间，不推荐联合应用其他非甾体抗炎药物，包括选择性环氧化酶-2抑制药。本次调查中有2例儿童合用了双扑伪麻分散片，1例成人合用了复方乙酰水杨酸片，这可能与临床医师对复方成分的不了解或疏忽有关(双扑伪麻分散片每片含对乙酰氨基酚80 mg;复方乙酰水杨酸每片含非那西丁0.15 g，阿司匹林0.22 g)。尼美舒利合用泼尼松及地塞米松等糖皮质激素，对胃肠道的损害可能成倍增加，特别是老年人、有消化道溃疡史或消化道出血史者，服用之后其风险可能是致命的。有21例患者合用了对肝脏损害较大的大环内酯类药或克林霉素类药，其中1例2岁上呼吸道感染患儿合用了依托红霉素混悬液。依托红霉素是一种酯化物，单独服用后出现肝功能损害者较服用其他红霉素制剂多见，临床医师应对此类联用高度警惕。尼美舒利可抑制细胞色素CYP2D6的活性，与通过该酶代谢的美托洛尔合用(1例)可以使其血药浓度升高;尼美舒利与依那普利合用(2例)，可降低后者的降压和促尿钠排泄作用;与非洛地平(1例)等钙通道阻滞药合用时胃肠出血的危险性增加;尼美舒利与格列齐特等磺酰脲类降糖药合用时(1例)，发生低血糖的危险性增加[11]。

3.3 并发疾病分析患有胃肠道疾病的患者应停用尼美舒利，待危险因素消除之后，如果仍需继续服用非甾体抗炎药，应该接受预防性治疗。和所有非甾体抗炎药一样，尼美舒利可导致新发高血压或使已有高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加[6]，高血压患者应慎用尼美舒利。在开始治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。鉴于尼美舒利可影响磺酰脲类降糖药的血药浓度，糖尿病患者应尽量避免两药合用，以防低血糖的发生。

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[11]国家食品药品监督管理局药品审评中心，四川美康医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考[M].成都:四川科学技术出版社，2004:1025－1026.