非酒精性脂肪性肝病的发病机制与治疗研究进展

高美英

(华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，武汉430030)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。其肝组织病理学改变与酒精性肝病相似，而并无过量饮酒史。病理学基础为肥胖及IR，被视为是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的一个组分，或为MS的肝脏表现。NAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及肝纤维化/肝硬化等类型，可进展为失代偿期肝硬化、肝功能衰竭，并与肝癌的发生密切相关，同时亦能并发代谢相关并发症:高血压，糖尿病，动脉粥样硬化性心(冠心病)、脑(卒中)、肾(肾动脉硬化)血管病等。患者首先出现肝功能丙氨酸氨基转移酶异常，继而出现糖尿病、心血管疾病;NAFLD已成为糖尿病和心血管疾病的预测因素，而心、脑血管事件又是影响NAFLD预后的重要因素。随着营养过剩、体力活动减少以及生活节奏紧张等生活方式与环境因素的改变，NAFLD患病率正迅猛升高，已被世界卫生组织列为21世纪全球重要的公共健康问题之一。曾经消瘦的中国人如今出现体质量迅速增长，肥胖人数不断增加，以及我国原有的乙、丙型肝炎病毒感染的患者，中国人将面临NAFLD患病率继续升高以及多种损肝因素并存的威胁。NAFLD在我国已成为仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病，而当前医务界对这种较新的“现代都市病”尚无足够认识，为此，笔者特对NAFLD相关的发病机制及治疗方面的研究进展综述如下。

1 流行病学

NAFLD是近年来逐渐被广泛认识的一种慢性肝脏病，在美国等西方国家已为常见的肝脏疾病，患病率为20%，当今亚太地区的患病率也越来越高，我国上海市NAFLD患病率已高达17%[1]。NAFLD已呈全球化流行趋势。在确诊为NAFLD的患者中，30%～100%具有肥胖，10%～75%有2型糖尿病，10%～92%有高脂血症，显示与MS关系密切。

NAFLD可以累及各年龄组和几乎所有人群。单纯性NAFLD男女差异不明显，NASH可能女性多于男性。此外缺乏危险因素的(隐源性脂肪肝)病例也不少见。儿童脂肪肝与成年患者相比，儿童NAFLD患者中NASH比例偏高，门管区炎症较重，纤维化明显，为此发生肝硬化的进程也可能更快，致儿童NAFLD患者的生存期明显缩短，对儿童的健康构成了威胁。

2 病因与发病机制

2.1 病因NAFLD分原发性和继发性两大类。营养过剩所致的体质量增加过快和过重、肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关性脂肪肝，以及隐源性脂肪肝等属于原发性NAFLD和NASH范畴。营养不良、全肠外营养、减肥手术后体质量急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD和NASH范畴。通常文献所述及的NAFLD和NASH多指原发性NAFLD。

2.2 发病机制NAFLD、NASH的发病机制十分复杂，且尚未完全阐明，有如下观点。

2.2.1 IR与NAFLDNAFLD与MS关系密切相关，作为MS共同病理生理基础的IR被认为是NAFLD发生的始动及中心环节。GIULIO等[2]认为IR可能是NAFLD的一个早期表现或为原发病理改变，且通常还并发有肥胖和(或)糖尿病所致的IR，IR在脂肪肝的发病过程中起重要作用。胡智阗等[3]认为IR可能后于NAFLD的形成，并且是随着NAFLD的形成和发展而逐渐出现的，NAFLD可能是IR综合征的一个前期的病理表现。范建高在第20次全国中西医结合消化系统疾病学术会议上以题为“非酒精性脂肪性肝病的过去、现在和未来”的报告分析:在肝脏脂肪沉积之初并非均有IR，肝脏IR常早于外周IR，认为肝内炎症损伤本身有可能诱发和加剧IR。IR及其代谢紊乱与NAFLD间可能是互为因果的关系。

2.2.2 脂肪细胞功能紊乱与脂肪分存NAFLD患者多数具有肥胖，脂肪细胞功能障碍是肥胖条件下IR发生的根源。脂肪细胞的功能有两种:①储存三酰甘油(triglycerides，TG);②分泌多种激素和细胞因子，与IR有关的激素或因子是瘦素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素、脂联素、抵抗素等。脂肪组织在肥胖时可过度增生，为满足组织厚度增加带来的需要，内部需不断进行重建，如细胞间质重组、细胞体积增大、毛细血管延伸等。这种重建过程有一定限度，达到极限时，脂肪组织因为微循环不足而产生低氧，低氧使脂肪细胞失去储存脂肪的能力，内分泌发生改变，如瘦素分泌增多(削弱胰岛素效应)、脂联素分泌减少(对胰岛素反应性降低)可导致IR。同时亦能引起巨噬细胞浸润及慢性炎症反应，还可以导致氧化应激，这些变化都可促进IR的发生。

肥胖发展到一定阶段，脂肪组织的储存功能达到满负荷，导致脂肪在血液或其他非脂肪组织或器官中堆积，如肝脏脂肪堆积、胰腺脂肪堆积等进行脂肪分存，过多的脂肪酸可通过中间产物引起IR。

2.2.3 NAFLD、NASH肝损伤的机制起源于营养过剩、热量摄入大于消耗的肥胖者引发脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱而出现IR，IR又可诱发肝细胞脂肪变和肝内炎症。

2.2.3.1 脂肪沉积于肝脏研究发现，肥胖者血清游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)水平升高，其原因为:①大量的高脂饮食使FFA摄入增多;②外周脂肪组织中脂肪分解增多;③肝内合成增加。增多的FFA进入肝细胞内，超过肝脏的氧化能力，使过剩的FFA酯化为TG，虽然肥胖性脂肪肝患者极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)合成和分泌代偿性增加，但仍不足以排泄异常合成增多的TG，导致TG在肝内蓄积，形成肝脂肪变性——单纯性脂肪肝，视为NAFLD发生的初次打击。FFA显著增加时，通过其代谢产物阻断胰岛素在细胞内的信号传导、抑制外周葡糖糖的利用而引起IR。IR通过促进脂肪分解和高胰岛素血症(使糖降解加速、使脂肪酸合成增加)导致脂肪在肝细胞内蓄积，从而进一步增加肝内TG的蓄积，表明因果间相互影响[4]。

2.2.3.2 脂毒性增多的FFA(特别是二羧酸)具有细胞毒性(脂毒性)，可损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜，导致肝细胞线粒体肿胀和通透性增加，从而引发肝细胞变性、坏死和炎症细胞浸润。

2.2.3.3 氧应激和脂质过氧化损伤NAFLD的发生与IR、氧应激和脂质过氧化反应有关。由于TG在肝细胞内蓄积，大量的FFA在线粒体内氧化，产生了过多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[5]，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等，称为氧应激反应。正常情况下机体可动用酶及非酶抗氧化系统(超氧化物歧化酶、维生素E、谷胱甘肽、微量元素……)通过化学反应清除组织内自由基，病理情况下抗氧化物质被耗竭，ROS和许多自由基不能被完全代谢，过多的ROS可损伤线粒体，又进一步加重肝脂肪蓄积。ROS对脂类和细胞膜具有破坏作用，ROS与膜磷脂的不饱和脂肪酸作用产生脂质过氧化反应，既破坏生物膜的结构与功能，又形成一系列脂质自由基及降解产物——脂质过氧化产物[6]，其中丙二醛(malondialdehyde，MDA)和4-羟化壬烯是两个强有力的脂质过氧化产物，可损伤线粒体膜和细胞膜，介导肝内炎症细胞浸润，引起肝细胞膜损伤(二次打击)导致脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化[7]。

2.2.3.4 脂肪组织的内分泌失调①TNF-α增多。肝内TNF-α表达增多的原因有:a.肝脏内FFA增多引致Kupffer细胞生成TNF-α;b.肥胖者脂肪组织本身分泌的TNF-α增多;c.肥胖者肝脏内的氧化应激导致TNF-α增多。增多的TNF-α通过与肝细胞膜上的TNF-αⅠ型受体结合，促进细胞凋亡;增多的TNF-α可使线粒体ROS形成增多，从而促进脂质过氧化和肝细胞坏死;而肝内增多的FFA也具有加强TNF-α细胞毒性的作用。②高瘦素血症和瘦素抵抗。肥胖者体内增高的瘦素水平参与肝细胞脂肪变、炎症和肝纤维化的发生发展。③抵抗素水平与NASH的严重度呈正相关，导致肝纤维化的程度也较重。

2.2.3.5 其他原因肠道细菌发酵产生的乙醇，广泛存在的肠源性内毒素血症以及肝毒性药物等均可作为二次打击参与NASH的发病。

2.2.3.6 遗传因素家族性肥胖及MS患者的NASH发病率显著增高，NASH和隐源性肝硬化有家族性发病的现象，均提示遗传易感因素在NASH的发病中可能起一定作用。

2.2.4 NAFLD肝外的损害IR及其继发的代谢紊乱是产生冠心病、糖尿病及高血压的共同土壤。中国人肥胖程度不重、而内脏脂肪堆积程度较重、腹型肥胖者多见，腹型肥胖者FFA易经门静脉入肝，因而首发损害产生脂肪肝，笔者所见有限的NAFLD病例，具有总体肥胖和(或)腹部肥胖，当出现肝功能损害时呈轻、中度改变，进展较缓慢，1～2 a后发现血压升高，同时或稍后出现糖尿病，10多年后发生微血管和大血管病变，血管壁呈现斑块形成及微量蛋白尿，而此时尚未发现肝纤维化或肝硬化。IR或高胰岛素血症通过对血管内皮的损伤，调控血管平滑肌细胞的增殖，使脂质沉积在血管壁，逐渐形成小斑块，如斑块增多增大可逐渐堵塞血管发生心(冠心病)、脑(卒中)、肾(肾动脉硬化)、眼(视力下降)等病变。心脑血管病变的进展较肝病进展为快，因而必须重视NAFLD的早期防治。

3 治疗

NAFLD发病率日益上升，不仅引发肝疾病，由于脂肪堆积产生的IR导致动脉粥样硬化性心、脑、肾等疾病已引起医学界重视。遗憾的是至今尚无治疗NAFLD的有效药物。NAFLD发病机制复杂，治疗必须个体化，目前医生分工越来越细，NAFLD病情又涉及多个学科，因而NAFLD的治疗容易顾此失彼。为此必须提高对NAFLD的认识，早期作出诊断，促使患者早日建立良好的生活方式。

3.1 生活方式干预这是成功治疗的主要方法，亦为重要的治疗方法，应采取负性热量平衡，摄入量少于消耗量，减少碳水化合物和饱和脂肪的摄入。进行有规律的减轻体质量的体育锻炼。短期减轻体质量可致肝脂肪变性的消退，快速减肥可能会恶化潜在的肝脏疾病。必须长期进行生活方式的干预，需要特别强调的是，忽视饮食和运动治疗，任何药物治疗的效果均不理想。

3.2 药物治疗

3.2.1 减肥药物目前已没有可用于减肥的处方药。有报道重度肥胖的NAFLD患者经胃成型术改善了糖尿病、肝功能和肝组织学病变，但外科手术也必须个体化。终末期NAFLD患者可考虑肝移植，但移植术后NAFLD易复发。

3.2.2 降脂药物曾经认为降血脂药物可促进血液中脂质运输到肝脏进行代谢和排泄，虽能有效降低血清中血脂水平，但却不能很好地清除肝脏中的脂肪沉积，并可加重肝脂肪沉积，因而对于降脂药物应慎用。最近，范建高在第20次全国中西医结合消化系统疾病学术会议报告中指出:当今研究显示，全球广泛应用的有效调脂药物他汀类药物是安全的。基于NAFLD患者并发心脑血管疾病的概率远较普通人群要高，心脑血管疾病在NAFLD预后中的作用较肝病本身还重要，因而需要进行调脂治疗。他汀类药物治疗过程中出现无症状孤立性肝酶异常并不提示肝损伤，且罕见严重肝损害，对其肝脏安全性过分担忧已影响到对高脂血症患者的长期服药，对安全性的正确评价有利于心脑血管病者获益。他汀类药中以阿托伐他汀所需剂量最小，肝酶升高的风险也最低，肝酶升高不超过3倍正常值上限时无需调整药物剂量，＞3倍正常值上限可减量或停药，必需时可加用保肝药物。对于存在肝功能异常的患者应慎用强化调脂方案;失代偿性肝硬化和急性肝功能衰竭者禁用。

3.2.3 降低IR的药物有二甲双胍，血管紧张肽转化酶抑制药，胰岛素增敏药(罗格列酮、吡格列酮、噻唑烷二酮类)等药物，但疗效均不理想。

3.2.4 抗氧化药大剂量维生素E(800 mg·d-1)对改善肝功能、肝脂肪变及炎症等优于安慰药对照组，但停药后肝酶很快反跳及增加糖尿病的发病，因而疗效亦不如人意。

3.2.5 熊去氧胆酸早期非随机开放试验有一些有益效果，近期研究显示并无确切的疗效。

3.2.6 保肝药物多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素和甘草酸二铵等保肝药可应用，水飞蓟宾磷脂复合物具有降酶调脂双重作用，能全面保护肝细胞。

3.2.7 其他并发高血压、糖尿病、肾病等按常规进行治疗。

[1]魏国华，范建高.脂肪性肝病的治疗现状与自然转归[J].肝脏，2006，11(6):438－439.

[2]GIULIO M B，ANTONIO M L.Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance[J].Am J Med，1999，107(5):450－455.

[3]胡智阗，车念聪，夏蓉，等.胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病关系的实验研究[J].首都医科大学学报，2009，4(30):218－221.

[4]范建高，曾民德.脂肪性肝病[M].北京:人民卫生出版社，2005:138－142.

[5]BJORNSSON E，ANGULO P.Non-alcoholic fatty liver disease[J].Scand Gastroentenol，2007，42(9):1023－1130.

[6]CHIARPOTTO E，CASTELLO L，LEONARDUZZI G，et al.Role of 4-hydroxy-2，3-nonenal in the pathogenesis of fibrosis[J].Biofactors，2005，24(2):229－236.

[7]MCCULLOUGH A J.Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis[J].J Clin Gastroenterol，2006，40(Suppl):517－529.