苦参碱联合用药治疗慢性乙型肝炎的新进展

金丙雄

云南省陆良县第一人民医院内四科 655600

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的治疗属世界难题,目前尚无特效根治药。且单一用药易产生耐药性。研究表明联合用药有望防止基因变异及耐药性的产生[1]。苦参在中医临床具有清热解毒、燥湿利尿、祛风杀虫等作用。苦参碱(Matrine,Mat)是由中草药植物苦参的根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制成的生物碱。作为我国唯一自主研发的抗乙肝病毒药物,其疗效确切,已被写入《慢性乙型肝炎防治指南》,被中华医学会定为乙型病毒性肝炎的推荐用药。大量药理研究及临床应用显示苦参碱联合其他药物在治疗慢性乙型肝炎方面效果良好[2]。

1 苦参碱联合薄芝糖肽

文献报道体外实验中,苦参碱能抑制柯萨基病毒壳蛋白的表达,表现出直接抗病毒的作用。临床应用研究证实苦参碱对HBV有清除或抑制作用,同时对肝细胞有保护作用[3]。苦参碱的抗乙肝病毒作用与干扰素相近。薄芝糖肽注射液是一种强有力的免疫调节剂,薄芝糖肽体外实验显示,通过刺激外周血淋巴细胞分裂原来促进T淋巴细胞的成熟,增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生的各种淋巴因子,例如干扰素α、干扰素γ以及白细胞介素2、白细胞介素3等淋巴因子水平。同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平,还可通过对CD4细胞的激活,增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。苦参碱联合薄芝糖肽注射液治疗CHB具有清除或抑制HBV、调节机体免疫状态以及改善肝功能的作用,近期疗效良好,不良反应轻,与干扰素治疗CHB疗效相近,有望成为治疗CHB的有效、安全的方法之一[4]。

2 苦参碱联合胸腺肽α 1

苦参碱其具有保肝、利胆、抗肿瘤、抗心律失常、抗动脉粥样硬化等广泛的生理活性。胸腺肽α 1是一种强效免疫增强剂,能增强T细胞和NK细胞应答功能,还能增加组织相容性复合物I类抗原在淋巴和非淋巴细胞系细胞的表达[5]。用苦参碱注射液联合胸腺肽α 1治疗CHB 64例与大剂量干扰素对比观察,近期疗效和远期疗效都相似,其远期疗效更优于干扰素,治疗结束后 24、48周随访时,HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg血清转换率较高。

3 苦参碱联合异甘草酸镁

临床研究表明,苦参碱具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏、调节免疫、消肿利尿等作用;可以促进肝细胞的再生和修复,降低转氨酸,减轻肝细胞的坏死和炎症,同时,可以增加胆汁的流速,消退黄疸。甘草酸是中药甘草的有效成分之一,是甘草根的水提取物。国内外学者对甘草酸β制剂进行多项研究表明,甘草酸制剂具有较强的抗病毒,保护肝细胞,降低丙氨酸氨基转移酶,天冬氨酸转移酶以及血清胆红素水平的作用[6];具有明显抗纤维化,抗氧化和抗细胞凋亡等功效。甘草酸在体内可转化为甘草次酸,其比甘草酸具有更强的保肝作用[7]。更深入的研究显示,甘草酸制剂具有抑制5β2还原酶以减少对皮质醇的代谢灭活,抑制花生四烯酸代谢系的磷脂酶A2以及抑制补体经典途径的激活。另外,甘草酸还有诱导机体产生干扰素的作用。动物实验表明甘草酸可以显著抑制小鼠成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达,从而使Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成减少,因而有效降低慢性乙肝患者发生肝硬化和肝癌的几率[8]。天然GL中存在 18α-2GL和 18β-2GL两种立体异构体,α体具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点。异甘草酸镁中的有效成分是单一构型的GL-2α体含量达98%以上,2α体亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高,有文章探讨异甘草酸镁可能通过改善调节性 TC(CD4++CD5++high)的免疫调节功能,抑制自身反应性T细胞对胆管细胞和肝的损害。苦参碱注射液联合异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎的临床疗效显著,为今后慢性乙肝的治疗提供了依据[9]。

4 苦参碱联合恩替卡韦

苦参素能明显地提高人体的免疫功能,调动人体的B细胞产生大量的抗乙肝病毒抗体。恩替卡韦通过抑制HBV多聚酶DNA,使其不能继续延伸而终止复制[10]。直接抑制乙肝病毒的DNA复制以达到抗病毒目的,并没有明显的提高人体免疫功能的作用。因此,苦参素和恩替卡韦的抗病机理不同,它们联合应用有协同抗病毒作用。在使用苦参素、恩替卡韦治疗过程中,除恩替卡韦可导致白细胞下降的轻度骨髓抑制反应外,未发现其他明显不良反应,苦参素除有抗病毒作用外,还能促进白细胞增生、缓解恩替卡韦对骨髓的抑制。恩替卡韦和苦参素联用能增强抗乙肝病毒的效果,并可获得持久疗效,有协同抗病毒作用[11]。

5 苦参碱联合拉米夫定

苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒作用,可抑制乙肝病毒转基因小鼠抗原的表达,氧化苦参碱还能抑制胶原活动度和防治肝纤维化,并对肝细胞异常凋亡有抑制作用,治疗慢性肝炎取得了良好疗效。拉米夫定为抗病毒的核苷类药物,能有效抑制HBV-DNA的复制,并使部分患者的 HBeAg/抗HBe血清转换,可减轻肝脏炎症,从而起到减轻肝纤维化作用。拉米夫定能有效减少星状细胞的激活和胶原纤维的合成,阻止肝纤维化的发生。苦参素联合拉米夫定对 HBeAg及HBeAg/HBeAb转换率差异有显著作用,且治疗过程中未见到明显不良反应,表明联合苦参素胶囊和拉米夫定治疗慢性病毒性乙型肝炎安全有效。但由于样本不多,随访时间不长,其长期疗效和抗病毒作用机制有待于进一步观察[12]。

6 参素注射液联合丹参

苦参碱具有抗炎、抗菌、抗病毒、抑制免疫、抗肿瘤等生物药理作用。现代实验表明,苦参素对肝星状核细胞增殖有抑制作用,而且可以抑制成纤维细胞增殖及Ⅲ型前胶原mRNA的表达,从而使胶原合成减少。丹参具有明显抗纤维化作用,但不能完全逆转肝纤维化或阻止肝纤维化的产生[13]。苦参素注射液联合丹参注射液治疗慢性肝炎能改善患者的症状(乏力、纳减、腹胀)及体征(肝脾肿大);改善肝功能;明显降低 HA、PCⅢ、CIV、LN 水平;有较高的HBV-DNA和HBeAg阴转率。显示:两者联合应用能减轻肝组织内炎症;减缓肝纤维化,防治肝硬化;并有较好的抗乙肝病毒作用。另外对外周白细胞和血小板减少有一定的升高作用。由于苦参素注射液及丹参注射液无明显毒副作用,有望成为临床上较有前途的治疗慢性乙型肝炎的药物。本文观察病例尚少,临床上可通过延长治疗时间、增加剂量和中长期随访治疗对象进一步观察其疗效,亦可联合其他抗纤维化抗病毒药物提高治疗效果。对其作用机制应深入研究[14]。

苦参碱联合用药治疗慢性乙型肝炎疗效好、不良反应少。但其机制尚需进一步研究。

[1] Allen MI,Deslauriers M,Andrews CW,et al.Identification and characterization of mutations hepatitis B virus resistant to lamivudine〔J〕.Hepatolopy,1998,27(6):1670.

[2] 刘梅,刘雪英,程建峰.苦参碱的药理研究进展〔J〕.中国中药杂志,2003,28(9):801-804.

[3] 丁劲行.苦参碱提取物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察〔J〕.中华内科杂志,1990,29(6):648.

[4] 张宪山,姜秀荣.苦参碱联合薄芝糖肽治疗慢性乙型肝炎疗效分析〔J〕.慢性病学杂志,2010,12(2):122-123.

[5] 贾继东,庄辉.中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会会议纪要〔J〕.中华肝脏病杂志,2004,12(11):698.

[6] 王慧芬,苏海滨,刘鸿凌,等.甘草酸二铵治疗各类肝病629例临床观察〔J〕.中华传染病杂志,2004,22(2):113.

[7] Van Rossum TG,De Jong FH,et al.Pseudodaldosteronism induced by intravenous glycy rrhiz in treatment of chronic hepatitis C patient〔J〕 .J Gastron-terol Hepatol,2001,16(7):789.

[8] Hiromitsu K.Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycycrrhizin for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma〔J〕.Oncology,2002,62(7):94-100.

[9] 马晓磊,王儒强.苦参碱注射液联合异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察〔J〕.淮海医药,2010,1(28):13-14.

[10] 刘兴峰,张扬立,宁小艳.恩替卡韦联合苦参素治疗慢性乙型肝炎疗效观察〔J〕.华北煤炭医学院学报,2007,9(4):467.

[11] 邱明华.苦参素联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察〔J〕.实用临床医药杂志,2010,14(2):41-44.

[12] 石晶.苦参素联合拉米夫定对慢性乙型肝炎肝纤维化指标的影响〔J〕.中国冶金工业医学杂志,2010,27(1):67.

[13] 郑元义,戴立里,王文兵,等.丹参素治疗肝纤维化及其作用机制研究〔J〕.中华肝脏病杂志,2003,11(5):288-290.

[14] 郭维芬.苦参素注射液联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎临床观察〔J〕.医学理论与实践,2010,23(1):47.