59例左旋门冬酰胺酶药品不良反应/事件报告分析

甘 戈，孙 骏

江苏省药品不良反应监测中心，南京 210002

随着新的抗肿瘤药物出现，肿瘤化疗方案的改进，使得急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤治疗取得了很好的效果，特别是小儿急性淋巴细胞白血病，其治愈率已达70%。如何进一步提高临床治愈率，减少治疗过程中的ADR/ADE发生，从而提高患者无病生存质量，就显得十分关键。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）是治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤联合化疗方案中的重要药物，特别是在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中，对维持患儿长期无病生存起着不可忽视的作用。但该药为异体蛋白制剂，在临床使用中可出现严重不良反应，甚至死亡[1-3]。据此，本文回顾性分析了江苏省2003年12月～2010年6月收集的59例 L-ASP致ADR/ADE报告表，以探讨L-ASP致ADR/ADE的特点和规律，为临床合理用药提供借鉴。

1 资料来源和方法

1.1 资料来源

选择2003年12月至2010年6月江苏省药品不良反应监测中心收集到的有效ADR/ADE报告表，并以“左旋门冬酰胺酶”为关键词经计算机检索，共计检出61例。认真阅读每份ADR/ADE报告表，剔除由不同单位重复报告的2例报告表后，实际为59例。其中2004～2010年分别报告2例、11、9、7、8、14、8 例。 报告表来源于苏州大学附属儿童医院24例，江苏省人民医院9例，南京市儿童医院5例，南京市鼓楼医院4例，其它医院17例。

1.2 统计方法

将59个病例所涉及的患者性别、年龄、原患疾病、用药剂量、用药时间、ADR/ADE临床表现、实验室检查、治疗结果等有效信息为字段,录入后应用EXECL软件统计分析。

2 结 果

2.1 患者一般情况

59例ADR/ADE病例报告表中，3例患者在2次化疗方案中使用L-ASP时出现不同ADR/ADE，所以实际患者数为56人。其中男性35例，女性21例；年龄在9岁以下者22例（39.29%），10～19岁者19 例 （33.93%），20～29 岁者 1 例 （1.79%），30～39岁 、40～49 岁 者 各 5 例 （8.93%），50～59 岁 4 例（7.14%），大于60岁1例（1.79%）。56例患者的原患疾病为：急性淋巴细胞性白血病46例，未明确分型白血病6例，恶性淋巴瘤3例，恶性肿瘤化疗1例。

2.2 药品的用法、剂量和合并用药

59例ADR/ADE报告表中，所有患者L-ASP的用法和用量均符合药品说明书中载明的用法和剂量，其中54例为静脉滴注用药，5例为肌肉注射用药。部分病例合并用药，其中长春新碱11例，地塞米松6例，柔红霉素3例，其余药品13例。

2.3 不良反应/事件的临床表现

2.3.1 过敏反应过敏反应患者16例，男性9例，女性7例，最小年龄2岁，最大40岁，平均年龄10.06±9.41岁 （其中14例小于18岁，2例大于18岁）。ADR发生时间：14例发生在30分钟内，1例在2小时内，1例第6天给药时发生。主要临床表现为：口唇紫绀、皮肤湿冷、大汗淋漓、喉头水肿、气喘、胸闷、呼吸困难，部分病例合并有恶心、呕吐、腹痛、寒战、高热、皮疹、胸背剧痛等。3例为过敏性休克。所有病例经积极治疗后均好转。主要治疗措施有：①停药；②给予皮质激素治疗，主要有地塞米松、琥珀酸氢化可的松、甲基强的松龙等；③给予抗过敏药，主要有葡萄糖酸钙、非那根、异丙嗪等治疗；④过敏性休克，使用肾上腺素等治疗。⑤给予营养支持及对症治疗。

典型病例：患者，女，21岁，静滴L-ASP时突然出现面色潮红，口唇紫绀，眼球结膜充血，胸闷，呼吸急促，喉头水肿，吞咽困难，腹部绞痛。心电监护示：心率89次/分，呼吸28次/分，血氧饱和度90%，血压96/53 mmHg。立即停药，予吸氧，静推甲基强的松龙40 mg，肌注10 mg 654-2，约15 min患者症状逐渐缓解，呼吸平稳，腹痛明显减轻。心电监护示：心率76次/分，呼吸 16次/分，血氧饱和度99%，血压102/63 mmHg。

2.3.2 肝损害肝损害患者9例，其中男性6例，女性3例，年龄6～57岁。肝损害平均发生时间10.44天，其中在1周以下者2例，1周～2周者5例，大于2周者2例。临床表现为：巩膜黄染3例，尿黄、皮肤粘膜黄染、水肿各2例，纳差、恶心、呕吐、腹胀、乏力各1例。9例报告中，5例进行了ALT检查，结果在 48.5～298 U·L-1之间（±s为 199.98±92.62 U·L-1；其中 1 例 40～80 U·L-1，1 例 80～200 U·L-1，3 例高于 200 U·L-1），4 例进行了 Tbil检查，结果在 13.2～230.2μmol·L-1之间（±s为 146.43±101.32U·L-1。 1 例在 17～85.5μmol·L-1，3 例高于 85.5μmol·L-1），所有病例经积极治疗后均好转。主要治疗措施有：①停药；②给予积极保护肝功能、消退黄疸等治疗，主要药物有还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵、异甘草酸镁等；③积极对症治疗，给予营养支持等。

典型病例：患者，男，46岁，确诊为“急性淋巴细胞性白血病”。化疗前检查肝功能正常，行化疗。于4月21日加用左旋门冬酰胺酶10000U，每日一次，静脉滴注给药治疗。2周后发现皮肤巩膜黄染、尿黄，急查肝功能：谷丙转氨酶239 U·L-1，谷草转胺酶132 U·L-1， 总胆红素 230.2 μmol·L-1， 直接胆红素189.1 μmol·L-1，总蛋白 39.5 g·L-1，白蛋白 24.9 g·L-1。诊断：药物性肝损害。立即停用L-ASP，同时作保肝退黄等治疗后好转。

2.3.3 高血糖高血糖患者7例，男性4例，女3例，平均年龄15.14±8.67岁（其中6例小于18岁，1例大于18岁）。L-ASP引起高血糖平均发生时间为8.67天，其中小于1周5例，1周～2周2例。7例患者中5例无症状；1例表现为口渴、口干、多饮、多尿；另1例出现糖尿病酮症酸中毒，主要为烦躁不安、深大呼吸、腹痛、意识不清。实验室检查，7例患者空腹血糖平均值为21.5±6.5 mmol·L-1，其中4例血糖在 11.1～20.0 mmol·L-1，1 例 20.0～30.0 mmol·L-1，2 例大于 30.0 mmol·L-1；2 例尿糖++++，酮体+。 7 例患者给予积极治疗后，4例空腹血糖恢复正常，3例明显下降，病情均好转。主要治疗措施有：①停药；②糖尿病饮食；③禁用含糖的注射用水，改用NS；④给予胰岛素治疗；⑤出现糖尿病酮症酸中毒后，纠正酸中毒治疗。

2.3.4 胰腺炎3例患者，男性2例，女性1例，2例小于18岁，1例50岁。3例胰腺炎发生时间均在第一次用L-ASP后的5～8天。2例无明显症状，1例出现中上腹痛。3例患者中有2例进行了检查，结果显示血、尿淀粉酶均升高，其中1例血淀粉酶：1754.2 U·L-1，尿淀粉酶：2479.1 U·L-1；1 例患者通过B超检查确诊。3例患者经治疗后症状好转，复查血、尿淀粉酶均正常。主要治疗措施为：①给予低脂饮食或禁食；②积极抗炎治疗；③抑酸、解痉等对症治疗；④给予生长抑素等治疗。

2.3.5 其它ADR11例患者出现皮肤损害，主要为皮疹，瘙痒；3例患者出现凝血功能异常；3例患者出现恶心、腹胀、上腹不适；3例患者出现寒战，伴发热2例，体温最高达39.8℃；2例患者出现上唇水肿，其中1例伴上眼睑水肿。上述ADR出现后，给予积极对症治疗后，均治愈或好转。

3 讨 论

L-ASP是一种蛋白制剂，可使门冬酰胺分解为门冬氨酸和氨。门冬酰胺是机体合成蛋白质所必须的氨基酸，大多数细胞可自行合成之，肿瘤细胞因缺乏门冬酰胺合成酶，只能依赖外源性门冬酰胺才能增殖与生长。应用L-ASP后，将门冬酰胺迅速分解，肿瘤细胞由于缺乏门冬酰胺，不能合成蛋白质而致其死亡，从而达到治疗的目的。该药目前被公认为治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤必不可少的药物。L-ASP属异体蛋白制剂，其独特的作用机制，在临床使用中可出现多种不良反应，特别要高度警惕致死性的急性出血性胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、过敏性休克、凝血功能异常、严重低蛋白血症等严重不良反应。

3.1 L-ASP所致过敏反应

L-ASP是来源于细菌的蛋白质，应用于人体后可引起变态反应，可能有速发型变态反应和迟发型变态反应两种机制参与。不同的研究报告显示，该药过敏反应发生率为5%～33%，发生率和严重程度与患者有过敏史、多次用药、剂量增加呈正相关。严重过敏反应主要表现为过敏性休克和急性喉梗阻，可危及生命[1，4]。本项病例显示，16例患者中有13例过敏反应发生在L-ASP用药后半小时内，并出现3例过敏性休克，提示该药引起的过敏反应发生时间迅速，病情严重，必须及时抢救治疗。因此，在使用L-ASP前，必须询问患者有无过敏史，然后行皮肤过敏试验。对过敏体质者须谨慎使用。对该药曾过敏的患者，必需使用时，在做好抗过敏急救的前提下，可考虑以下文献报道[5～6]方法：①采用脱敏疗法；②静脉滴注给药，过敏者可改用皮下注射给药；③来源于不同细菌的L-ASP制剂间交叉反应少，因而对一种剂型发生过敏反应的患者可换用不同来源的另一种剂型继续治疗；④在使用L-ASP前，预先给予皮质激素、抗组胺药物进行预防，以降低过敏反应的发生率。

3.2 L-ASP所致肝损害

以“肝损害”、“门冬酰胺酶”为关键词，在中国知网检索，仅搜索到一篇关于“门冬酰胺酶致肝损害”的病例报告[7]；回顾近5年的关于L-ASP不良反应文献综述，发现关于L-ASP致肝损害的评述有限[4,8]，这至少说明门冬酰胺酶致肝损害并未引起人们重视。本项病例显示，59例L-ASP致ADR/ADE中有9例肝损害（占15.25%），位居第二位，提示LASP致肝损害在临床并不少见。结果还显示，L-ASP致肝损害通常发生在用药后的2周内 （9例中有7例发生在2周内，占77.78%），实验室检查为中、重度的肝功能异常。目前认为，L-ASP肝损害的主要机制为L-ASP分解门冬酰胺，使蛋白质的合成减少，这对代谢旺盛的器官如肝脏，使其功能受损，出现转氨酶的升高、黄疸、低蛋白血症、凝血因子合成减少等，在临床上表现出乏力、低蛋白血症、黄疸、凝血功能异常等。本项病例中，除有明确肝损害临床表现和实验室检查指标外，还有其它L-ASP致肝损害的实验室数据，如3例患者出现凝血功能异常，其中3例纤维蛋白原降低，1例APTT明显延长；2例出现水肿，实验室检查发现为低蛋白血症，1例总蛋白 39.5 g·L-1， 白蛋白 24.9 g·L-1；1 例总蛋白29.0 g·L-1，白蛋白 23.0 g·L-1。 综上所述，在临床使用L-ASP时要密切关注该药的肝损害临床表现，用药前后检查肝功能，如发现患者出现水肿、凝血功能异常的症状或体征时，还须检查是否有低蛋白血症、有无凝血功能指标的异常，以早期发现异常情况，及时治疗，防止肝损害的进一步加重，从而保障化疗的顺利完成。

3.3 L-ASP所致高血糖

L-ASP所致高血糖、糖尿病是目前临床研究的热点，但对其作用机制尚不清楚。目前认为，L-ASP直接损伤胰岛β2细胞，使胰岛素分泌减少；同时，L-ASP分解门冬酰胺，使蛋白质合成减少，导致胰岛素和胰岛素受体合成的数量减少[8]。L-ASP致高血糖的临床表现个体差异较大，程度不一，有的仅出现一过性高糖血症，停药后好转且无后遗症,有的则出现糖尿病的症状。本组病例中L-ASP所致高血糖占L-ASP所致ADR/ADE的11.86%，位居第三位，空腹血糖均明显升高，经积极治疗均好转。但是，也应注意的是7例患者中有5例无临床表现，导致临床观察L-ASP所致高血糖十分困难。此外，本项病例中1例出现糖尿病酮症酸中毒，严重时出现昏迷。因此，这要求将血糖、尿糖作为L-ASP治疗期间和治疗后常规检查项目，以期早发现和早治疗。此外，对于应用L-ASP出现的严重病例，要考虑是否有糖尿病酮症酸中毒的可能，一旦确诊，须积极抢救。

3.4 L-ASP所致急性胰腺炎

急性胰腺炎是L-ASP最严重的不良反应之一，特别是急性出血坏死性胰腺炎，可导致死亡[2-3]。文献报道其发生率为2%～16%。发病时间多在用药期间的2～8天，可能的发生机制为L-ASP直接损害胰腺腺泡，导致胰酶逸出激活，自身消化所致。高蛋白、高脂肪饮食是L-ASP引起急性胰腺炎的诱因。早期诊断L-ASP所致急性胰腺炎十分重要，文献报道早期诊断依据为：①有L-ASP用药史；②有上腹部疼痛或休克的表现；③血淀粉酶增高；④腹部B超或CT检查可有助于诊断[3]。诊断一旦明确，要立即治疗，特别是出血坏死性胰腺炎，应及早手术治疗。本项共有3例胰腺炎发生，发生时间均在使用L-ASP后的5～8天。1例患者出现腹痛，2例患者血、尿淀粉酶升高，给予积极治疗后均痊愈。同时，2例患者无明显症状，1例患者无血、尿淀粉酶升高，这说明L-ASP所致胰腺炎病情复杂，诊断困难，所以在L-ASP使用过程中和使用后，都要密切观察有无腹痛、休克的表现，同时勤查血、尿淀粉酶，以尽早明确诊断，及时治疗。此外，在L-ASP治疗前3天至停药后3～5天，予患者低脂饮食，可显著减少胰腺炎的发生[9]。

分析各医院各年份呈报L-ASP致ADR/ADE报告表数量，发现省人民医院的报告数量2004年2份，2005年7份，其它年份为0；而苏州大学附属儿童医院的报告数量2005到2010年分别为1、0、2、4、10、7例，主要集中在2009年和2010年。由于目前所收集的报告表均为志愿报告，因此，从各年份来看，这两家医院难免出现漏报（其它医院的漏报更严重）情况。这将使本分析结果可能存在一定的误差，提示需要进一步行更科学的L-ASP致ADR/ADE流行病学研究，以指导临床合理用药。

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