“一锅法”合成他达那非12a位差向异构体及其类似物*

肖 森, 董 菁, 吕 霞, 施小新

(华东理工大学 药学院,上海 200237)

他达那非(3a)及其类似物有很好的PDE5抑制活性，可以用于治疗男性勃起功能障碍，近年来受到人们的广泛关注[1，2]。这类含有哌嗪并四氢-β-咔啉结构的化合物在C-6位和C-12a位有两个手性中心，不同的异构体对人体有不同的生理活性[3，4]，因此方便、高立体选择性地合成他达那非类似物及其异构体的方法显得尤为重要。

本课题组[5，6]曾报道高立体选择性、高收率合成他达那非12a-位差向异构体{4a,化学名(6R,12aS)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1′,2′ ∶1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮}及其类似物的方法。在此基础上，本文报道1,2,3-三取代四氢-β-咔啉化合物(1a,1g,1h,1m,1o,1q,1s,1t)与伯胺(2a～2e)或仲胺(2f)在DMSO中反应制得3a及其类似物(3b～3t);不经处理，3在1,8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下完成C-12a-位差向异构化，高立体选择性地一锅合成了4a及其类似物(4b～4t, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR, MS和元素分析表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WZZ-1S型自动旋光仪;Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振谱仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);NICOLET IR 550型红外光谱仪(KBr压片);HP 5989A型质谱仪;Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析仪。所用试剂均为分析纯。

1．2 4的合成(以4a为例)

CompabcdefghijR -OOMeR'MeEtn-BuBnHOCH2CH2-i-PrMeEtn-BuBn4收率/%92908585838590898687CompklmnopqrstR -OMeOMeOMen-hexPh -OMe -OEt -ClR'MeEtMeBnEtBnMei-PrBni-Pr4收率/%88868385878884828583

Scheme1

用类似方法制得4b～4t，表征数据与文献[5]值比较，旋光符号相反，其余均相同。

2 结果与讨论

2.1 胺的取代及环化反应

以DMSO为溶剂，2为伯胺时，反应进行迅速；2为仲胺时，取代及环化反应也能在室温下顺利进行，TLC能观测到取代产物中间体的存在。

2.2 碱对异构化反应的影响

溶剂对异构化反应很重要，DMSO较其他溶剂(如乙酸乙酯、甲苯、苯等)反应速度快很多。

以合成4a为例，考察了碱对C-12a-位差位异构化反应的影响，结果见表1。由表1可以看出，碱用量大于1 eq就能完成转化，弱碱(DBU， K2CO3等)比强碱(KOH， NaOH， NaOEt等)更适合，收率更高。

表1 碱对C-12a-位差位异构化反应的影响*

*反应条件：碱1.5 eq(1.0 eq),反应时间8 h(12 h),其余反应条件同1.2

[1] Alain D P G, Ccile R, Anne-Charlotte L M,etal. The discovery of tadalafil:A novel and highly selective PDE5 inhibitor.2 ∶2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′ ∶1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues[J].Med Chem,2003,46(21):4533-4542.

[2] Daugan A, Grondin P, Ruault C,etal. The discovery of tadalafil:A novel and highly selective PDE5 inhibitor.1: 5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1′,5′ ∶1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3(2H)-dione analogues[J].J Med Chem,2003,46(21):4525-4532.

[3] Wang H, Ganesan A. Concise synthesis of the cell cycle inhibitor demethoxyfumitremorgin C[J].Tetrahedron Lett,1997,38(24):4327-4328.

[4] Bailey P D, Hollinshead S P, McLay N R, Everett,etal. An asymmetric route to the demethoxyfumitremorgins[J].J Chem Soc,Perkin Trans 1,1993,4:451-458.

[5] Xiao S, Shi X X, Ni F,etal. An efficient and general method for the stereodivergent syntheses of tadalafil-like tetracyclic compounds[J].Eur J Org Chem,2010:1711-1716.

[6] Xiao S, Lu X, Shi X X,etal. Syntheses of chiral 1,3-disubstituted tetrahydro-β-carbolines via CIAT process:Highly stereoselective Pictet-Spengler reaction of D-tryptophan ester hydrochlorides with various aldehydes[J].Tetrahedron: Asymmetry,2009,20:430-439.