N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成

杨定勇 周顺光 刘磊 郭佳 李荣东

N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成

杨定勇 周顺光 刘磊 郭佳 李荣东

目的研究新的适合大工业生产的合成N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法。方法 以3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，经取代，还原，取代三步得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺。结果 通过新的方法成功合成出了N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，总收率达到73%，后处理方便。结论新方法是一种合成N-苄氧羰基-3-氟4-吗啉基苯胺的好方法。

利奈唑胺;3，4-二氟硝基苯;吗啉;取代;还原

2000年4月美国FDA批准了利奈唑胺(1inezolid)在美国上市，这是噁唑烷酮类药物首次上市，也是35年来第一个上市的结构全新的抗菌药［1］。其主要用于肺炎、皮肤和皮肤组织感染和耐万古霉素粪肠球菌感染。由于该类药物与其他抗菌药物无交叉耐药性，因而备受关注［2］。N-苄氧羰-基-3-氟-4-吗啉基苯胺是合成利奈唑胺的重要中间体。文献［3］以3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，先发生取代反应，再采用Pt/C催化还原，最后取代得目标产物。文献［4］以3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，先发生取代反应，再采用还原铁粉还原，最后取代得目标产物。本论文以3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，经取代后，采用六水合氯化铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺，最后取代得目标产物。三种方法主要差别在于采用的还原方法不同。文献［3］采用Pt/C催化还原，反应时间长且得到的产物少。文献［4］采用还原铁粉还原，虽转化率高，但因为铁粉不易过滤，所以后处理十分不便。新方法改用六水合氯化铁催化水合肼还原，不但转化率高，而且处理简便，同时反应时间短，符合工业化大生产的要求。且尚未见专利文献的报道。

1 仪器与试剂

YRT-3熔点仪(天津海益达科技有限公司)，AVANCE-500型核磁共振仪(德国BRUKER公司)。试剂均为分析纯。

2 实验方法

2.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成 于三口瓶中加入吗啉26.0 m l(297.2 mmol)、N，N-二异丙基乙胺 51.0 ml(293.0 mmol)、乙酸乙酯150 ml。滴加3，4-二氟硝基苯30 ml(271.0 mmol)，滴完后室温搅拌过夜。加入二氯甲烷100 ml、乙酸乙酯400 ml、水200 ml。分出有机相，干燥，蒸干得黄色固体57.5 g，收率 94%，mp 110℃ ～ 113℃。(文献［3］收率 98%，mp 111℃ ～112℃)。1H-NMR(CDCl3，500MHZ)ð：

7.935(dd，1H，Ar-H)，7.883(dd，1H，Ar-H)，6.889(t，1H，Ar-H)

3.997(t，4H， -CH2-O-CH2-)，3.112(t，4H，-CH2-N-CH2-)

图1 利奈唑胺中间体的合成路线

2.2 利用六水合氯化铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺 将3-氟-4-吗啉基硝基苯45 g(183 mmol)溶于500 ml THF中并搅拌直至溶解，加活性炭5 g，加入六水合氯化铁25 g(92 mmol)，再滴入80%水合肼58 ml，搅拌反应50 min，然后回流。4 h后，过滤，浓缩滤液，加水1000 ml，加盐酸至pH=2。加入乙酸乙酯400 ml，分出水相，乙酸乙酯(200 ml×3)洗涤。加氢氧化钠至pH=10析出固体，乙酸乙酯(300 ml×3)提取，干燥，蒸干得浅白色固体33.82 g，收率86.66%。1H-NHR(CDCl3，500MHZ)ð：

2.3 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成 向1000 m l的反应瓶中加入3-氟-4-吗啉基苯胺33.9 g(0.173 mol)，丙酮566 ml，水282.5 m l。在低温浴槽中降至0℃，加入碳酸氢钠33.9 g(0.40 mol)。机械搅拌10 min，然后滴入氯甲酸苄酯34.9 ml(0.25 mol)。滴完后，反应2 h。将反应混合物倒入烧杯中，加水1000 ml。搅拌15 min后过滤，水洗，干燥得灰白色固体 51.7 g，收率 90.6%。(文献［5］收率 93.2%，mp 122.4℃ ～123.5℃)

1H-NHR(CDCl3，500MHZ)ð：

7.355(m，5H，Ar-H，)，6.998(dd，1H，Ar-H)，6.78(t，1H，Ar-H)，6.598(s，1H，Ar-H)，5.157(s，2H，-COOCH2-Ar)，3.799(t，4H，-CH2OCH2-)，3.04(m，4H，-CH2NCH2-)

［1］Meagher AK，Forrest A，Rayner CA，et al.Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate-use program .Antimicrob Agents Chemother，2003，47(2)：548.

［2］肖永红.Linezolid，第一个应用于临床的噁唑烷酮类抗菌药.国外医药抗生素分册，2001，22(6)：279.

［3］Brickner SJ，Hutchinson DK，Barbachyn MR，et al.Synthesis and antibacterial aciticity of U-100592 and U-100766，two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatmentofmultidrug-resistant gram-positive bacterial infections.JMed Chem，1996，39(3)：677.

［4］孟庆国，金洁，刘浚.利奈唑酮的合成.中国新药杂志，2002，11(5)：378-380.

［5］李云，黄长江，高慧，等.(R)-N-［［3-［3-氟-4-吗啉基］苯基］2-氧代-5-噁唑烷酮基］甲醇的合成.天津师范大学学报(自然科学版)，2005，25(4)：13-15.

Synthesis of N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline

YANG Ding-Yong，ZHOU Shun-guang，LIU Lei，et al.
College of pharmacy Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410208，China

ObjectiveTo develop new method to synthesize N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline complyingwith the requirements of the industrializedmass production.MethodsN-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline was synthesized from 3，4-difluoro-nitrobenzene and morpholine via substitution，reduction，substitution.ResultsN-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline was synthesized successfully with total yield 73%and convenient disposition by the new method.ConclusionIt is a goodway to synthesize N-Carbobenzoxy-3-fluoro-4-morphlinylaniline using the new method.

Linezolid;3，4-difluoronitrobenzene;Morpholine;Substitution;Reduction

2008年度湖南省大学生研究性学习与创新性实验计划项目(2008-)

410208 长沙，湖南中医药大学药学院(杨定勇 周顺光刘磊 郭佳);湖南中医药大学药学基础教学实验中心(李荣东)

李荣东 E-mail：rongdongli@yahoo.com.cn