4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成

黄娇娇， 张 珩， 杨艺虹, 林 晨

(武汉工程大学 绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北 武汉 430073)

4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-联嘧啶(1)是合成治疗肺动脉高压的一线药物波生坦(Bosentan)[1，2]的关键中间体，具有较大的市场价值。

对于1的合成，目前国内还未见相关的合成文献报道，国外文献[3～5]仅提供了类似化合物的合成路线及其理论基础。为此，本文在文献[3～5]方法的基础上进行了1的合成研究与工艺改进，以丙二酸二乙酯为起始原料，经卤化、醚化制得甲氧基苯氧基丙二酸二乙酯(3)； 3与嘧啶甲脒环合、卤代合成了1(Scheme 1),总收率37.29%，其结构经1H NMR， IR和MS确证。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-l型熔点仪(温度未校正)；MERCURYDLUS-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；FTIR-M1730型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；GMS-D300型质谱仪。

N-溴代琥珀酰亚胺(NBS， >99%)和丙二酸二乙酯(>99%)，工业品，上海诺泰化工有限公司；其余所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1) 溴代丙二酸二乙酯(2)的合成

在三口瓶中依次加入丙二酸二乙酯24.00 g(150 mmol),四氯化碳70 mL,浓硫酸7.20 mL(135 mmol)和NBS 38.14 g(214 mmol)，搅拌下回流反应8 h。过滤，滤液用5%碳酸氢钠溶液洗至中性;用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除四氯化碳，收集(90～95) ℃/1.33 kPa馏分得无色液体2 33.84 g，收率94.4%。

(2) 3的合成

在三口瓶中依次加入邻甲氧基苯酚18.6 g(150 mmol),碳酸钠23.85 g(225 mmol)和乙腈50 mL，搅拌下缓慢滴加2 35.85 g(150 mmol),滴毕，于80 ℃反应4 h。过滤，滤液用5%盐酸洗至中性;水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集(200～205) ℃/1.33 kPa馏分得无色液体3 38.66 g，收率91.4%；1H NMRδ： 6.96～7.04(m， 4H)， 5.48(s， 1H)， 4.22～4.24(m， 4H)， 3.78(s， 3H)， 1.19～1.22(t， 6H)； IRν： 2 983， 2 940， 2 839， 1 747， 1 596， 1 501， 1 257， 1 113, 1 095， 754 cm-1; MSm/z： 283.2{[M+H]+}。

(3) 5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2′-二吡啶基-4,6-二酮(4)的合成

在三口瓶中依次加入甲脒盐酸盐29.61 g(105 mmol), 3 15.85 g(100 mmol),甲醇钠10.8 g(200 mmol)和无水甲醇150 mL，搅拌下于50 ℃反应11 h。减压蒸除甲醇，剩余液加入蒸馏水500 mL，搅拌下滴加5%盐酸，析出大量固体,过滤，滤饼干燥得淡棕色粉末4，收率73%， m.p.274 ℃～276 ℃；1H NMRδ： 12.57(m， 2H)， 9.04(s， 2H)， 7.74(t， 1H)， 7.03～7.05(q， 1H)， 6.91～6.96(m， 1H)， 6.76～6.81(m， 1H)， 6.65～6.68(q， 1H)， 3.83(s， 3H)； MSm/z： 313.1{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在三口瓶中依次加入4 15.6 g(50 mmol),N,N-二甲基苯胺10.0 mL(80 mmol),三氯氧磷23.5 mL(250 mmol)和甲苯25 mL，搅拌下回流反应3 h。自然冷却至室温，倒入碎冰水中析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶得黄色针状晶体1 12.79 g，收率73.3%， m.p.153 ℃～155 ℃；1H NMRδ： 9.08～9.09(d， 2H)， 7.72～7.74(t， 1H)， 7．00～7.18(m， 4H)， 3.86(s， 3H)； MSm/z： 351.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2．1 2的合成

在2的合成中卤化剂用量不可太过量，否则会有二溴代副产物生成，而选择不同的卤化剂对反应收率也有很大影响(表1)。从表1可见，溴素作为卤化剂收率偏低，可能是由于溴素活性较高，容易生成难除去二溴代副产物；NBS较NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)的反应活性高，反应较完全，收率达94.4%，且反应过程中几乎无二溴代副产物产生。最佳的卤化剂为NBS。

表1 卤化剂对2收率的影响*Table 1 Effect of halogenated agents on yield of 2

*反应条件同1．2(1)

2．2 3的合成

以乙腈作溶剂，碳酸钠为催化剂，考察反应温度对3收率的影响，结果见表2。由表2可见，常温虽然反应也可进行，但产率相对较低；温度在60 ℃～80 ℃时收率较高；但从70 ℃～80 ℃收率很难再提高。较佳的反应温度为70 ℃。

表2 反应温度对3收率的影响*Table 2 Effect of reaction temperature on yield of 3

*反应时间4 h,其余反应条件同1．2(2)

2．3 4的合成

文献[4]报道4的合成在常温下进行，但实验中我们发现，适当升高温度有利于收率的提高。为了找到最佳的反应条件，考察了反应温度和催化剂用量对4收率的影响，结果分别见表3和表4。由表3可见，50 ℃时收率最大，反应温度大于或小于50 ℃，收率均较低。选择50 ℃为较佳的反应温度。在4的合成中，影响反应的主要因素是甲醇钠的用量。实验中我们发现，甲醇钠的用量[r=n(MeONa) ∶n(3)]对反应时间的影响较大，而对收率的影响并不显著。从表4可见，甲醇钠的用量较少时，反应较慢，反应时间较长。当r=2．0 ∶1.0时，反应时间缩短到11 h；再增大r,反应时间影响不大。综合经济因素考虑，选择r=2．0 ∶1．0为宜。

表3 反应温度对4收率的影响*
Table3 Effect of reaction temperature on yield of 4

反应温度/℃354045505560收率/%60.263.465.973.068.266.7

*反应时间11 h,其余反应条件同1．2(3)

表4 甲醇钠用量对4收率的影响*Table 4 Effect of sodium methoxide amount on yieId of 4

*反应温度50 ℃，其余反应条件同1．2(3)

2．4 1的合成

合成1时，文献[5]方法采用三氯氧磷既作反应原料又作溶剂，但实验发现，直接用三氯氧磷作溶剂得到的产物颜色较深呈棕黄色，且熔距较长，杂质较多。改用一定量的甲苯作为溶剂，减少三氯氧磷的用量，反应能顺利进行，且得到的产物色泽较浅，呈淡黄色，产品熔距较短，纯度较高。

4 结论

本文优化了一条制备波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成工艺。该工艺具有原料易得、收率较高、操作简单、条件温和等优点，具有一定的工业应用前景。

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